五环三萜类天然产物用于逆转肿瘤铂类耐药药物的用途制造技术

本发明专利技术公开了五环三萜类天然产物作为逆转肿瘤铂类耐药药物的用途，所述的五环三萜类化合物结构通式如式I所示。本发明专利技术首次公开了五环三萜类化合物能够通过抑制特异性去SUMO化蛋白酶1(SENP1)活性来提高铂类耐药肿瘤细胞对铂类药物的敏感性，有望成为新的肿瘤化疗增敏药物。增敏药物。增敏药物。

【技术实现步骤摘要】
五环三萜类天然产物用于逆转肿瘤铂类耐药药物的用途


[0001]本专利技术涉及一种五环三萜类化合物的新用途，具体涉及一种五环三萜类化合物作为特异性去SUMO化蛋白酶1抑制剂在制备逆转肿瘤铂类耐药药物中的用途。

技术介绍

[0002]下面关于与本专利技术相关的背景介绍用于帮助对本专利技术的理解，但不应被认为是本专利技术的已有技术。所有引用的出版物都被全文参考。
[0003]卵巢癌是最常见的妇科癌症之一，在全球女性死亡率中排名第二(Lheureux等人，2019)。铂类药物是临床上卵巢癌化疗的主要药物(Kuroki和Guntupalli，2020)。然而20％至30％的卵巢癌患者表现出铂类耐药，对替代单药化疗的反应较差(＜15％)，其中位生存期＜9个月(Pujade
‑
Lauraine等人，2019；Naumann等人，2011)。尽管在过去的几十年中已经提出了多种耐药机制，但耐铂卵巢癌仍然是一个复杂的、受多种因素影响的难治性肿瘤，临床治疗中迫切需要耐药逆转药物(Naumann等人，2011)。
[0004]最近，新的SENP1/JAK2轴被认为是卵巢癌铂耐药的关键机制。特异性去SUMO化蛋白酶1(SENP1)直接催化JAK2的去SUMO化修饰(Sedek and Stous，2013)，去SUMO化的JAK2在细胞质积聚和激活，介导随后的铂耐药(Li等人，2021)。因此从理论上讲，抑制SENP1活性可以下调JAK2的去SUMO水平，逆转卵巢癌的铂耐药。天然的五环三萜类SENP1抑制剂Momordin Ic(Wu等，2016年)已被证明能显著地克服铂耐药的卵巢癌，并与顺铂显示出明显的协同作用，抑制肿瘤细胞的增殖(Li等，2021年)。
[0005]已经报道了一些天然的SENP1抑制剂，例如Streptonigrin(Ambaye等人，2018)、Vialinin A/Thelephantin G(Yoshioda等人，2016)、Tripolde(Huang等人，2012)和Momordin Ic(Wu等人，2016)。鉴于Momordin Ic中β
‑
D
‑
木糖和β
‑
D
‑
葡萄糖醛酸的结构通常被认为不是生物活性所必需的(Lin等人，2016)。
[0006]我们发现其五环三萜苷元是SENP1抑制活性的关键结构骨架。虽然五环三萜类化合物是最常见的天然产物类型之一，但到目前为止关于五环三萜类天然产物对SENP1的抑制活性尚未见报道，其对SENP1抑制活性较强的化合物能够在理论上克服肿瘤铂类耐药现象，为肿瘤治疗提供新的用药选择。

技术实现思路

[0007]本专利技术旨在针对肿瘤细胞容易产生对铂类药物的耐药性，提供一种新的五环三萜类天然产物作为SENP1抑制剂逆转该耐药性的应用，以解决现有技术中肿瘤铂类耐药难以克服的技术问题，所述五环三萜类天然产物具有如下结构通式：
[0008][0009]其中：
[0010]a)R1独立地选自：
‑
H、
‑
OH或＝O；
[0011]b)R2独立地选自：
‑
H、
‑
OH或＝O；
[0012]c)R3独立地选自：
‑
H、
‑
OH或＝O；
[0013]d)R4独立地选自：
‑
CH3、
‑
CH2OH、
‑
CHO或
‑
COOH；
[0014]e)R5独立地选自：
‑
H、
‑
CH3或
‑
CH2OH；
[0015]f)R5独立地选自：
‑
H或
‑
OH；
[0016]g)R6独立地选自：
‑
H或
‑
CH3；
[0017]h)R7独立地选自：
‑
H或
‑
CH3；
[0018]i)R8独立地选自：
‑
H、
‑
OH或＝O；
[0019]j)R9独立地选自：
‑
H或
‑
CH3；
[0020]k)R
10
独立地选自：
‑
H或
‑
CH3；
[0021]1)R
11
独立地选自：
‑
H、
‑
OH或＝O；
[0022]m)R
12
独立地选自：
‑
H或
‑
CH3；
[0023]n)R
13
独立地选自：
‑
CH3或
‑
COOH；
[0024]o)R
14
独立地选自：
‑
H；
[0025]p)R
1s
独立地选自：
‑
H或
‑
OH；
[0026]q)R
16
独立地选自：
‑
CH3、
‑
CH2OH、
‑
CHO或
‑
COOH；
[0027]r)R
17
独立地选自：
‑
H或
‑
OH；
[0028]s)R
18
独立地选自：
‑
CH3、
‑
COOH或COOCH3；
[0029]t)R
19
独立地选自：
‑
H或
‑
OH；
[0030]u)R
20
独立地选自：
‑
H或
‑
OH；
[0031]v)环A独立地选自：
[0032]w)环B独立地选自：w)环B独立地选自：
[0033]x)环C独立地选自：
[0034]y)环E独立地选自：
[0035][0036]作为优选，所述的化合物或其在药学上可用的盐，选自：
[0037]a)乌苏烷型(Ursane
‑
type)
[0038][0039]b)齐墩果烷型(Oleanane
‑
type)
[0040][0041]c)羽扇豆烷型(Lupeolic
‑
type)
[0042][0043]d)木栓烷型(Friedelane
‑
type)
[0044][0045]本专利技术所述的五环三萜类化合物或其在药学上可用的盐可用于制备抑制特异性去SUMO化蛋白酶1的活性药物方面的应用。
[0046]进一步地，所述化合物或其在药学上可用的盐在抗肿瘤治疗方面的应用。
附图说明
[0047]图1本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.式I化合物及其药学上可用的盐在制备肿瘤化疗增敏药物中的用途：2.权利要求1所述的用途，其中式I化合物：a)R1独立地选自：
‑
H、
‑
OH或＝O；b)R2独立地选自：
‑
H、
‑
OH或＝O；c)R3独立地选自：
‑
H、
‑
OH或＝O；d)R4独立地选自：
‑
CH3、
‑
CH2OH、
‑
CHO或
‑
COOH；e)R5独立地选自：
‑
H、
‑
CH3或
‑
CH2OH；f)R5独立地选自：
‑
H或
‑
OH；g)R6独立地选自：
‑
H或
‑
CH3；h)R7独立地选自：
‑
H或
‑
CH3；i)R8独立地选自：
‑
H、
‑
OH或＝O；j)R9独立地选自：
‑
H或
‑
CH3；k)R
10
独立地选自：
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H或
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CH3；l)R
11
独立地选自：
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H、
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OH或＝O；m)R
12
独立地选自：
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H或
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CH3；n)R
13
独立地选自：
‑
CH3或
‑
COOH；o)R
14<...

【专利技术属性】
技术研发人员：李祎亮，侯文彬，魏会强，郭江红，勾文峰，毕常芬，宁洪鑫，尚海花，穆瑞旭，田晨，崔亚婷，陈乐园，于江，
申请(专利权)人：中国医学科学院放射医学研究所，
类型：发明
国别省市：