虫草素-甘草酸衍生物及其在制备防治肺损伤/肺纤维化产品中的应用制造技术

本发明专利技术涉及医药技术领域，具体公开了虫草素

【技术实现步骤摘要】
虫草素
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甘草酸衍生物及其在制备防治肺损伤/肺纤维化产品中的应用


[0001]本专利技术涉及医药
，具体涉及虫草素
‑
甘草酸衍生物及其制备方法和在制备防治肺损伤/肺纤维化产品中的应用。

技术介绍

[0002]肺炎是一种感染性疾病，由致病菌或病毒等其他微生物感染下呼吸道并增殖，引起肺部炎症，重症肺炎会引起急性肺损伤(Acute lung injury，ALI)，后者是一种以呼吸困难、呼吸功增加、肺内炎性细胞浸润、肺微血管通透性增高、肺泡和肺实质严重水肿及进行性低氧血症为特征的临床综合征，严重时可发展为急性呼吸窘迫综合征(Acute respiratory distresssyndrome，ARDS)。ALI发病原因除重症肺炎外还包括机械刺激、吸入有毒性液体或气体、全身系统性感染和休克等。目前尽管针对ALI/ARDS治疗有多种措施和药物，如抗生素、糖皮质激素等，但ALI/ARDS患者的死亡率仍高达40％，存活的部分患者仍遗留肺功能障碍，并伴有其他多种不良反应。肺纤维化是弥漫性间质性肺疾病的简称，也是许多肺部疾病发展、演变、疤痕化的最终结局。有些病因明确，有报道患者在康复后遗留肺纤维化病症；有些病因不明，如特发性肺纤维化，诊断后平均存活时间为3年，预后极差。目前，肺纤维化发病率逐年增高，发病年龄逐渐年轻化，药物治疗糖皮质激素、免疫抑制剂等不良反应多且预后较差，病死率高于肿瘤而被称为“类肿瘤疾病”。因此，肺炎/肺损伤、肺纤维化严重威胁生命健康。临床上肺炎、肺纤维化常合并发病，其病理机制的内在关联，以及如何进行有效防治，是目前亟待解决的重大医学难题。
[0003]虫草是传统中药，虫草素作为虫草的功效成分，是一种珍贵的天然产物具有抗肿瘤、抗病毒、免疫调节和抗炎等多种生物学活性。研究发现虫草素可诱导肿瘤细胞凋亡；通过促进自噬抑制糖尿病肾病小鼠细胞凋亡和肾纤维化，减轻糖尿病并发症的组织病理学损伤；通过调控NF
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κB、Nrf2/HO
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1等信号通路对肝炎等多种炎性疾病具有保护作用。此外，虫草素可以增强Nrf2的转录活性，诱导抗氧化酶和II相解毒酶HO
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1的表达，逆转LPS诱导的肺损伤。以上结果表明，虫草素可有效减轻炎症、改善组织纤维化，对肺炎、肺损伤、组织纤维化等有良好的预防和改善作用。但虫草素成药性研究和产业化等方面面临着诸多难题，严重制约了它的深入开发和科学应用。首先，天然虫草价格昂贵，提取成本高，每0.1克高达200美元以上。国内对虫草素的研究大多停留在虫草子实体、菌丝体的人工培养的水平，技术含量不高，高虫草素含量虫草产品稀缺，主要靠规模促效益，无法同国外同类产品竞争。因此，采用生物制造技术赋能传统中药中功效组分的提取，可大幅提升天然功效组分的含量和其提取效率，才能具有显著的市场竞争力，产生巨大的经济效益。另一方面，虫草素作为腺苷的类似物在体内代谢周期短，易受腺苷脱氨酶的水解，快速转化为无生物活性的3
’‑
脱氧次黄嘌呤核苷，其体内疗效不如预期。因此，对虫草素改性或衍生化，以提高虫草素的药物活性，增强或延长药效，是虫草素成药性研究的重要方向。
[0004]为稳定虫草素的结构，通常通过酰化、磷酸化、酯化等反应，添加具有防脱氨作用
的侧键、基团或离子，来构建结构合理的虫草素衍生物。Wei等合成的N
‑
酰基虫草素衍生物可保护其氨基，提高其生物活性；Shimada等研究报道，以氟取代4
’
位上的氢，可延缓其代谢并减低其细胞毒性。目前已得到的虫草素衍生物种类有限，并且在虫草素上加某些侧键基团虽可以延缓脱氨作用，但仍然不能完全阻断ADA脱氨作用，因此仍需对虫草素衍生物侧键、基团的种类及位置进行完善。因此，本专利技术提供了一种虫草素
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甘草酸衍生物及其制备方法和在制备防治肺损伤/肺纤维化产品中的应用。

技术实现思路

[0005]专利技术目的：本专利技术所要解决的技术问题是针对现有技术的不足，提供一种虫草素
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甘草酸衍生物。
[0006]本专利技术还要解决的技术问题是提供一种虫草素
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甘草酸衍生物的制备方法。
[0007]本专利技术还要解决的技术问题是提供一种含有上述虫草素
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甘草酸衍生物的组合物。
[0008]本专利技术进一步要解决的技术问题是提供上述虫草素
‑
甘草酸衍生物的应用。
[0009]专利技术思路：本专利技术从肺损伤/肺纤维化的发病机制出发，通过靶点预测和分子对接技术的早期设计，采用以特色化生物制造产品虫草素为母核，甘草酸为辅助分子，合成创新化合物虫草素
‑
甘草酸衍生物。并通过分子药理学，药物动力学，细胞生物学等技术综合评价其药效、作用机制和体内过程，为开发候选新药提供理论依据和技术支持。
[0010]为了解决上述第一个技术问题，本专利技术公开了一种虫草素
‑
甘草酸衍生物，或其立体异构体，或其药学上可接受的盐。
[0011]在一些实施方案中，所述虫草素
‑
甘草酸衍生物由式Ia所示甘草酸单体结构的A端位点，与式Ib所示虫草素单体结构的Bi～Biii端中任意一个或多个位点连接所得。
[0012][0013]在一些实施方案中，所述虫草素
‑
甘草酸衍生物选自I
‑
1～I
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7中的任意一种。
[0014]在一些实施方案中，所述虫草素
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甘草酸衍生物选自I
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2、I
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6或I
‑
7。
[0015]在一些实施方案中，所述虫草素
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甘草酸衍生物选自I
‑
2或I
‑
6。
[0016]在一些实施方案中，所述虫草素
‑
甘草酸衍生物选自I
‑
2。
[0017][0018][0019]为了解决上述第二个技术问题，本专利技术公开了上述虫草素
‑
甘草酸衍生物的制备方法。
[0020]在一些实施方案中，所述虫草素
‑
甘草酸衍生物的制备方法包括以下步骤：(1)活性分子甘草酰氯的合成(第一反应)：甘草酸与草酰氯进行酰氯化改性，反应至甘草酸完全溶解，反应结束后减压蒸馏，重结晶，得到式II所示的甘草酰氯；(2)虫草素
‑
甘草酸衍生物系列的合成(第二反应)：所得甘草酰氯与式III所示化合物进行一锅反应，制备得到上述虫草素
‑
甘草酸衍生物I
‑
2、I
‑
6和I
‑
7的混合物。
[0021][0022]其中，R1和R2分别独立地选自羟基或保护基团，R3选自氨基或保护基团；且R1、R2不
同时选自保护基，且也不存在仅R2为保护基的情况；所述保护基团包括但不限于
‑
...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种虫草素
‑
甘草酸衍生物，或其立体异构体，或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述虫草素
‑
甘草酸衍生物由式Ia所示甘草酸单体结构的A端位点，与式Ib所示虫草素单体结构的Bi～Biii端中任意一个或多个位点连接所得；2.根据权利要求1所述虫草素
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甘草酸衍生物，或其立体异构体，或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述虫草素
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甘草酸衍生物选自I
‑
1～I
‑
7中的任意一种；优选地，所述虫草素
‑
甘草酸衍生物选自I
‑
2、I
‑
6或I
‑
7；优选地，所述虫草素
‑
甘草酸衍生物选自I
‑
2或I
‑
6；优选地，所述虫草素
‑
甘草酸衍生物选自I
‑
2；
3.权利要求1或2所述虫草素
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甘草酸衍生物的制备方法，其特征在于，甘草酸与草酰氯进行第一反应，制得式II所示的甘草酰氯；所得甘草酰氯与式III所示化合物进行第二反应，制备虫草素
‑
甘草酸衍生物；其中，R1和R2分别独立地选自羟基或保护基团，R3选自氨基或保护基团；且R1、R2不同时选自保护基，且也不存在仅R2为保护基的情况。4.根据权利要求3所述制备方法，其特征在于，所述第一反应中，所述草酰氯与甘草酸的摩尔比为1～5:1，优选为1～2:1，优选为2:1；优选地，所述反应还包括催化剂；优选地，所述催化剂为N,N
...

【专利技术属性】
技术研发人员：唐成伦，张琪，应汉杰，孙阳，沈涛，陈勇，马博，张玉龙，
申请(专利权)人：南京工业大学，
类型：发明
国别省市：