一种卡托普利的制备工艺制造技术

本发明专利技术涉及一种卡托普利的制备工艺，属于药物合成技术领域，提供一种卡托普利的制备工艺，该方法包括有机溶剂中，3

【技术实现步骤摘要】
一种卡托普利的制备工艺


[0001]本专利技术涉及一种卡托普利的制备工艺，属于药物中间体制备领域。

技术介绍

[0002]卡托普利是一种非肽类血管紧张素转化酶抑制剂，主要作用于肾素一血管紧张素一醛固酮系统(RAA系统)。抑制RAA系统的血管紧张素转换酶(ACE)，并能抑制醛固酮分泌。有明显降压和减低心脏负荷等作用。用于不同类型的高血压，对心力衰竭也有效。用于治疗各种类型高血压，特别是常规疗法无效的严重高血压。
[0003]专利文献CN109608378A公开了一种卡托普利异构体的制备方法，该方案中虽最终产物为卡托普利的异构体，但基本反应逻辑与卡托普利相同，该方案中氯化反应采用二氯甲烷为反应溶剂，通过添加氯化亚砜作为反应催化剂制备酰氯，能够缩短反应时间，但是，使用氯化亚砜作为氯化试剂产生的反应副产物二氧化硫不仅气味较为难闻，还容易对设备造成腐蚀，减少使用寿命，并且氯化亚砜法的选择性不高，反应收率与反应纯度都较低。
[0004]因此，目前亟需寻找一种产物收率较高、产物纯度较高且后处理较为简单的制备方法。

技术实现思路

[0005]本专利技术针对以上现有技术中存在的缺陷，提供一种卡托普利的制备工艺，解决的问题是提高产物收率、产物纯度和降低后处理难度的制备方法。
[0006]本专利技术的目的是通过以下技术方案得以实现的，一种卡托普利的制备工艺，该方法包括以下步骤：
[0007]S1：有机溶剂中，3
‑
乙酰硫基
‑2‑
甲基丙酸在催化剂作用下产生氯化反应，生成3
‑
乙酰硫基
‑2‑
甲基丙酰；
[0008]S2：有机溶剂中，将3
‑
乙酰硫基
‑2‑
甲基丙酰与L
‑
脯氨酸进行缩合反应，制得3
‑
乙酰硫基
‑2‑
甲基丙酰基
‑
L
‑
脯氨酸；
[0009]S3：有机溶剂中，将3
‑
乙酰硫基
‑2‑
甲基丙酰基
‑
L
‑
脯氨酸拆分后脱去乙酰基，得到最终化合物卡托普利。
[0010]本专利技术中将3
‑
乙酰硫基
‑2‑
甲基丙酸进行氯化反应制得酰氯，然后与L
‑
脯氨酸缩合，最后拆分、脱乙酰基制得卡托普利，常规生产中氯化反应采用的为传统方法一般为三氯化磷法、氯化亚砜法与光气法，其中三氯化磷法收率低纯度差，还容易生成难处理的副产物，氯化亚砜法产生的副产物二氧化硫容易对设备造成腐蚀损毁，光气法的收率与纯度较好，但原料来源限制较多，相较于传统的氯化反应方法，本专利技术中选用其他反应条件限制少的氯化试剂作为反应催化剂，不仅降低了反应的操作难度，还提高了反应收率与反应纯度。
[0011]在上述卡托普利的制备工艺中，作为优选，所述催化剂为氯化试剂。
[0012]在上述卡托普利的制备工艺中，作为优选，所述氯化试剂可选用三氯化磷、氯化亚砜、光气、2
‑
氯
‑
1,3
‑
双(甲氧基羰基)胍或N
‑
氯代丁二酰亚胺等其中一种。作为最优选，选用
2
‑
氯
‑
1,3
‑
双(甲氧基羰基)胍作为氯化试剂时，反应活性高，反应收率较高，反应后处理简单。
[0013]在上述卡托普利的制备工艺中，作为优选，所述N
‑
氯代丁二酰亚胺加入活化剂提高反应性与选择性。
[0014]在上述卡托普利的制备工艺中，作为优选，所述活化剂可选用路易斯酸或氢化奎尼定1,4
‑
(2,3
‑
二氮杂萘)二醚等其中一种。作为最优选，选用氢化奎尼定1,4
‑
(2,3
‑
二氮杂萘)二醚作为活化剂时，对N
‑
氯代丁二酰亚胺的活化效果较好。
[0015]在上述卡托普利的制备工艺中，作为优选，所述氯化试剂选用2
‑
氯
‑
1,3
‑
双(甲氧基羰基)胍时，反应温度为10～35℃。作为最优选，反应温度控制为20℃时，反应较为温和，且产生副产物较少。
[0016]在上述卡托普利的制备工艺中，作为优选，所述氯化试剂选用2
‑
氯
‑
1,3
‑
双(甲氧基羰基)胍时，反应溶剂可选用二氯甲烷与乙醇混合溶剂。作为最优选，二氯甲烷中加入乙醇作为稳定剂能够减少副产物的生成。
[0017]在上述卡托普利的制备工艺中，作为优选，所述步骤S2中有机溶剂可选用二氯甲烷、乙醇或乙醚等其中一种。作为最优选，选用二氯甲烷作为反应溶剂时反应速率较大。
[0018]在上述卡托普利的制备工艺中，作为优选，所述S3步骤中有机溶剂可选用四氢呋喃或二氯甲烷等其中一种。作为最优选，选用四氢呋喃作为反应溶剂时反应速率较大。
[0019]在上述卡托普利的制备工艺中，作为优选，所述S3步骤中反应环境pH为1～2。
[0020]综上所述，本专利技术与现有技术相比，具有以下优点：
[0021]本专利技术中氯化反应使用选择性更高反应条件更温和的氯化试剂取代传统的三氯化磷、氯化亚砜与光气，能够减少对设备的损耗，同时副产物也较少，并且产物收率与反应速度相较于传统氯化试剂更加优秀，其中Palau
’
chlor更是具有反应条件温和、反应转化率高和后处理简单的优点，更利于生产。
附图说明
[0022]图1为本专利技术合成路线。
具体实施方式
[0023]下面通过具体实施例，对本专利技术的技术方案作进一步具体的说明，但是本专利技术并不限于这些实施例。
[0024]实施例1
[0025]3‑
乙酰硫基
‑2‑
甲基丙酰的制备
[0026]烧杯中放入80mL二氯甲烷与20mL乙醇，搅拌混合后，加入3
‑
乙酰硫基
‑2‑
甲基丙酸16.22g，搅拌溶解20min，加入2
‑
氯
‑
1,3
‑
双(甲氧基羰基)胍25.15g，搅拌30min，控温20℃反应6h。底物耗尽后反应结束，减压脱溶，使用200mL乙酸乙酯萃取，合并有机相，使用200mL饱和食盐水洗涤有机相，蒸出溶液，重结晶后过滤烘干，得到3
‑
乙酰硫基
‑2‑
甲基丙酰16.56g，产物收率为92％，产物纯度为99.4％。
[0027]实施例2
[0028]3‑
乙酰硫基
‑2‑
甲基丙酰基
‑
L
‑
脯氨酸的制备
[0029]烧杯中放入100ml二氯甲烷，加入L
‑
脯氨酸11.51g，搅本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种卡托普利的制备工艺，其特征在于，所述制备方法包括：S1：有机溶剂中，3
‑
乙酰硫基
‑2‑
甲基丙酸在催化剂作用下产生氯化反应，生成3
‑
乙酰硫基
‑2‑
甲基丙酰；S2：有机溶剂中，将3
‑
乙酰硫基
‑2‑
甲基丙酰与L
‑
脯氨酸进行缩合反应，制得3
‑
乙酰硫基
‑2‑
甲基丙酰基
‑
L
‑
脯氨酸；S3：有机溶剂中，将3
‑
乙酰硫基
‑2‑
甲基丙酰基
‑
L
‑
脯氨酸拆分后脱去乙酰基，得到最终化合物卡托普利。2.根据权利要求1所述的一种卡托普利的制备工艺，其特征在于：所述催化剂为氯化试剂。3.根据权利要求2所述的一种卡托普利的制备工艺，其特征在于：所述氯化试剂可选用三氯化磷、氯化亚砜、光气、2
‑
氯
‑
1,3
‑
双(甲氧基羰基)胍或N
‑
氯代丁二酰亚胺...

【专利技术属性】
技术研发人员：曹蒙，尹强，李锡伦，张光明，刘振兴，张维冰，
申请(专利权)人：江苏阿尔法药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：