一种主动靶向响应型自组装多肽药物及其制备方法和应用技术

本发明专利技术属于医用技术领域，具体涉及一种主动靶向响应型自组装多肽药物及其制备方法和应用。主动靶向响应型自组装多肽药物包括依次连接主动的靶向型肽段、溶酶体响应型片段、自组装片段、连接子和小分子药物，是一种肿瘤细胞溶酶体响应型药物，针对肿瘤细胞溶酶体内过表达的酶或其他物质响应释放药物，具有良好的生物相容性与低毒副作用。生物相容性与低毒副作用。

【技术实现步骤摘要】
一种主动靶向响应型自组装多肽药物及其制备方法和应用


[0001]本专利技术属于医用
，具体涉及一种主动靶向响应型自组装多肽药物及其制备方法和应用。

技术介绍

[0002]神经肽Y(NPY)是由36个氨基酸残基组成的多肽，广泛分布于哺乳动物中枢和外周神经系统。神经肽Y受体在食物摄入、焦虑和癌症等生物学研究中具有重要作用。目前有研究表明，乳腺癌、脑癌、卵巢癌、肾癌等疾病的临床病例中均发现了神经肽Y1受体的过表达现象，且正常组织器官中这种受体的表达均较低。这说明神经肽Y1受体是一种可用于肿瘤靶向诊疗的一种潜在靶点。
[0003]化疗是目前肿瘤治疗的最常见手段。小分子抗癌药物由于缺少肿瘤特异性，会对正常细胞和组织产生非特异性杀伤，造成严重的毒副作用。靶向治疗的提出，打开了小分子药物精准治疗的新纪元。肿瘤细胞与正常细胞不同，能无限增值，可转化和易转移。依据肿瘤细胞亚细胞器中的药物响应和递送是更为精准的治疗手段。
[0004]溶酶体是由酸性囊泡组成的动态系统，通过内吞和自噬作用接收物质，并将其降解和循环利用。肿瘤细胞溶酶体内过表达的酶经常被用来作为肿瘤细胞的诊断标志物。
[0005]中国专利申请文件(公开号：CN111744022A)公开了一种主动靶向响应型成像探针、其制备方法和应用，但是其不能利用亚细胞中的特异性酶引发药物在特定亚细胞器内的自组装，且不能防止药物对其他亚细胞器的潜在脱靶毒副作用。

技术实现思路

[0006]本专利技术的目的在于针对现有技术中存在的不足，提供了一种可以有效延长在病灶部位的作用时间，达到长时间治疗目的的主动靶向响应型自组装多肽药物。
[0007]本专利技术的上述目的通过如下方案方式实现：一种主动靶向响应型自组装多肽药物，所述主动靶向响应型自组装多肽药物包括依次连接主动的靶向型肽段、溶酶体响应型片段、自组装片段、连接子和小分子药物。
[0008]本专利技术的多肽药物针对肿瘤细胞溶酶体内过表达的酶进行特异性响应，然后药物释放并且进一步组装成纳米结构，可以有效延长病灶部位的作用时间，达到长时间治疗的目。同时，纳米结构的进一步组装，可以使溶酶体破裂，释放出水解酶，消化整个细胞而使其死亡，达到与药物协同治疗的效果。
[0009]在上述的一种主动靶向响应型自组装多肽药物中，所述主动靶向型肽段，选自：[Arg6,Pro
34
]pNPY、[Phe6,Pro
34
]pNPY、[Asn6,Pro
34
]pNPY、[Cys6,Pro
34
]pNPY、[D
‑
His
26
,Pro
34
]NPY、[Phe7,Pro
34
]pNPY、[Pro
30
,Nal
32
,Leu
34
]NPY(28
‑
36)、[Pro
30
,Nle
31
,Nal
32
,Leu
34
]NPY(28
‑
36)、NPY(28
‑
36)、[Pro
30
,Tyr
32
,Pro
34
]NPY(25
‑
36)、[Pro
30
,Tyr
32
]NPY(25
‑
36)、[Pro
30
,Trp
32
]NPY(25
‑
36)、[Asn
28
,Pro
30
,Trp
32
]NPY(25
‑
36)、[Tyr
32
,Pro
34
]NPY(25
‑
36)、[Pro
30
,Tyr
31
,Trp
32
]NPY(25
‑
36)和NPY(25
‑
36)中的至少一种。
[0010]在上述的一种主动靶向响应型自组装多肽药物中，所述溶酶体响应型片段的氨基酸序列包括SEQ ID No.1～368或氨基酸序列包括SEQ ID No.1～368含有腙、亚胺、肟、酰胺、缩醛、缩酮、乙烯基醚、原酸酯键中的至少一种。
[0011]在上述的一种主动靶向响应型自组装多肽药物中，所述溶酶体响应型片段经过序列中氨基酸的增长、简化、修饰、剔除、替代、重复、组合均为上述等效序列，所述溶酶体响应型片段与肿瘤细胞溶酶体内过表达的酶或其它物质响应。
[0012]在上述的一种主动靶向响应型自组装多肽药物中，所述肿瘤细胞溶酶体内过表达的酶或其他物质选自：组织蛋白酶B、组织蛋白酶C、组织蛋白酶D、组织蛋白酶E、组织蛋白酶K、组织蛋白酶L、羧肽酶、木瓜蛋白酶、胰凝乳蛋白酶、激肽释放酶、胶原酶、内肽酶、氢离子中的至少一种。
[0013]在上述的一种主动靶向响应型自组装多肽药物中，所述溶酶体响应型片段与所述肿瘤细胞溶酶体内过表达的酶或其他物质响应后，发生断裂，含有药物的片段自组装成纳米结构。
[0014]在上述的一种主动靶向响应型自组装多肽药物中，所述纳米结构包括纳米球、纳米囊泡、纳米胶束、纳米纤维、纳米片、纳米棒、纳米管、纳米膜中的至少一种。
[0015]在上述的一种主动靶向响应型自组装多肽药物中，所述自组装片段的氨基酸序列包括SEQ ID No.369～389中的至少一种。
[0016]在上述的一种主动靶向响应型自组装多肽药物中，所述自组装片段经过序列中氨基酸的增长、简化、修饰、剔除、替代、重复、组合均为上述等效序列。
[0017]在上述的一种主动靶向响应型自组装多肽药物中，所述连接子为含有至少两个羧基的化合物；
[0018]优选地，所述选自含有至少两个羧基的化合物选自丁二酸、马来酸、戊二酸、丙二酸中的至少一种。
[0019]在上述的一种主动靶向响应型自组装多肽药物中，所述小分子药物选自烷化剂、抗代谢药、抗肿瘤抗生素、植物类抗癌药、抗肿瘤激素、免疫制剂中的至少一种；
[0020]优选地，所述烷化剂选自尼莫司汀、卡莫司汀、洛莫司汀、环磷酰胺、异环磷酰胺、甘磷酰芥中的至少一种。
[0021]优选地，所述抗代谢药选自5
‑
氟尿嘧啶(5
‑
Fu)、多西氟尿啶、去氧氟鸟苷、巯嘌呤、替加氟、硫鸟嘌呤、吉西他滨、卡莫氟、羟基脲、甲氨蝶呤、优福定、安西他滨中的至少一种。
[0022]优选地，所述抗肿瘤抗生素选自阿霉素(Dox)、表阿霉素、柔红霉素、培洛霉素、平阳霉素、吡柔比星、丝裂霉素、放线菌素D中的至少一种。
[0023]优选地，所述植物类抗癌药选自紫杉醇(Taxol)、羟基喜树碱、伊立替康、三尖杉酯碱、长春瑞宾、泰索帝、拓扑替康、长春新碱、长春地辛、长春碱、替尼泊苷、依托泊苷本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种主动靶向响应型自组装多肽药物，其特征在于，所述主动靶向响应型自组装多肽药物包括依次连接的主动靶向型肽段、溶酶体响应型片段、自组装片段、连接子和小分子药物。2.根据权利要求1所述的主动靶向响应型自组装多肽药物，其特征在于，所述主动靶向型肽段，选自：[Arg6,Pro
34
]pNPY、[Phe6,Pro
34
]pNPY、[Asn6,Pro
34
]pNPY、[Cys6,Pro
34
]pNPY、[D
‑
His
26
,Pro
34
]NPY、[Phe7,Pro
34
]pNPY、[Pro
30
,Nal
32
,Leu
34
]NPY(28
‑
36)、[Pro
30
,Nle
31
,Nal
32
,Leu
34
]NPY(28
‑
36)、NPY(28
‑
36)、[Pro
30
,Tyr
32
,Pro
34
]NPY(25
‑
36)、[Pro
30
,Tyr
32
]NPY(25
‑
36)、[Pro
30
,Trp
32
]NPY(25
‑
36)、[Asn
28
,Pro
30
,Trp
32
]NPY(25
‑
36)、[Tyr
32
,Pro
34
]NPY(25
‑
36)、[Pro
30
,Tyr
31
,Trp
32
]NPY(25
‑
36)和NPY(25
‑
36)中的至少一种。3.根据权利要求1或2所述的主动靶向响应型自组装多肽药物，其特征在于，所述溶酶体响应型片段的氨基酸序列包括SEQ ID No.1～368或氨基酸序列包括SEQ ID No.1～368含有腙、亚胺、肟、酰胺、缩醛、缩酮、乙烯基醚、原酸酯键中的至少一种。4.根据权利要求3所述的主动靶向响应型自组装多肽药物，其特征在于，所述溶酶体响应型片段经过序列中氨基酸的增长、简化、修饰、剔除、替代、重复、组合均为上述等效序列，所述溶酶体响应型片段与肿瘤细胞溶酶体内过表达的酶或其它物质响应。5.根据权利要求4所述的主动靶向响应型自组装多肽药物，其特征在于，所述肿瘤细胞溶酶体...

【专利技术属性】
技术研发人员：李娟，曹奕，葛小姣，吴爱国，
申请(专利权)人：宁波慈溪生物医学工程研究所，
类型：发明
国别省市：