【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及生物医用材料，具体涉及一种可长期储存的益生菌凝胶制剂及其使用方法和应用，尤其地，涉及一种应用于皮肤黏膜的益生菌水凝胶制剂。
技术介绍
1、细菌性阴道疾病是常见的妇科疾病。有几种细菌病原体可以引起阴道疾病，包括阴道芽孢杆菌、大肠杆菌、加德纳杆菌等(machado a et al.j infect dis，2015)。细菌性阴道疾病使患者阴道排液增加，有时伴有臭味，或伴有外阴瘙痒和烧灼感，引起阴道不适，影响患者的正常生活；对于妊娠期妇女，细菌性阴道疾病会引起胎膜早破，导致早产，严重的可以引起胎儿感染甚至胎儿宫内死亡(emmanuel amabebe et al.frontiers inmedicine，2018)。传统的细菌性阴道疾病治疗通常使用抗生素，如甲硝唑、克林霉素、替硝唑，以及如碘聚维酮和苯扎氯铵等抗微生物剂，以消除致病菌。
2、最近，含有特定菌株的益生菌产品引起了人们的关注。益生菌在阴道菌群中自然存在，能防止致病菌过度生长，维护阴道健康。阴道益生菌产品有恢复阴道自然微生物群的潜力，其作用机制涉及多个因素：首先，益生菌可以在阴道上皮中定植并附着于阴道壁，形成保护性生物膜，这种定植过程通过占据结合位点和利用可用资源，帮助它们超越竞争并抑制致病菌的生长(coudeyras s et al.infect dis obstet gynecol，2009)；其次，益生菌代谢生成的乳酸使阴道微环境酸化(ph为3.8～4.5)，抑制有害菌的过度生长，同时促进有益菌的增殖(charlier c et al.int
3、目前已有多种可用的给药方法可以将有益菌株送到阴道中。阴道胶囊、片剂是常见的方法：将益生菌株以固态形式封装在明胶或其他适合材料中，深度置入阴道，溶解、释放益生菌并使其在阴道内定植(komatsu a et al.vaccine，2018)。然而，这些固态益生菌制剂可能不适合阴道中的软组织，其中涉及尺寸、形状、分散性、舒适性和便利性等因素。为解决这些问题，开发了更舒适的益生菌阴道栓剂。这些栓剂基于可溶于水、无水或基于油的材料制成，在置入后可以融化或溶解，释放益生菌菌株。然而，含有油的配方可能会引发过敏反应，有些患者也会对油质感觉不适；此外，与胶囊和片剂相比，水性益生菌阴道栓剂通常具有较短的货架寿命，分析其原因，栓剂中的水提供了高湿度的环境，会激活菌内酶，降低其存活率和稳定性；栓剂中的益生菌适宜于弱酸环境，在中性ph条件下，不适合益生菌的存活，益生菌的活性并不能长期维持；或者，益生菌缺乏保护因子，无法保护菌株免受外界环境的影响。因此，现有技术中的固体益生菌制剂存在着货架期短、活性不足的问题。
4、现有技术中，采用水凝胶作为载体材料在黏膜组织表面给药的方法，例如中国专利技术专利cn110585246a公开了一种阴道抑菌制剂及其制备方法，该专利提供的是一种阴道抑菌制剂为多层结构，从内至外依次包括益生菌层、隔离层、抑菌层，其中，所述隔离层包括明胶；所述抑菌层包括水凝胶、抑菌组合物，通过阴道给药后，在阴道内环境及阴道分泌物的刺激下，水凝胶解体，释放出抑菌组合物，抑制阴道内的有害菌，明胶完全降解后，益生菌层暴露出来，承载益生菌的基体材料解体，释放出益生菌。但是，水凝胶制剂中的水性环境，即使有明胶、聚乙二醇或聚乙烯醇等作为隔离层，阻止益生菌与水凝胶的接触，但是并不适宜于长期存放，导致货架期极短。另一方面，为了延长货架期，现有技术中的水凝胶抑菌制剂通常采用菌体(非活菌)或代谢产物作为抑菌成分，其抑菌效果往往并不理想；而采用活菌制剂的水凝胶产品，其通常货架期极短，尤其地，产品中的益生菌的活性一般都较低，甚至仅含有部分代谢产物，在使用过程中，并不能形成优势菌群，因此产生的抑菌效果受到极大地限制。尤其地，现有技术中直接采用水凝胶产品，由于其黏性作用，极易粘附于涂覆工具上，操作便利性差，覆盖后也极易从皮肤黏膜表面脱落。
5、进一步地，中国专利技术专利cn104888224a公开了一种两亲性多糖衍生物/泊洛沙姆温敏型原位水凝胶及其制备方法。所述温敏型原位水凝胶是由两亲性多糖衍生物和泊洛沙姆系列聚合物，以及疏水性药物发生相互作用形成稳定的原位水凝胶制备得到，其凝胶化温度为34～37℃，凝胶化温度下形成原位水凝胶的凝胶化时间为1～3分钟；所述泊洛沙姆系列聚合物是泊洛沙姆407和任一种其它型号的泊洛沙姆的混合物。基于此，本专利技术在泊洛沙姆407的技术方案基础上将其应用于益生菌水凝胶制剂中，同时针对现有技术中存在的技术问题进行了改进。
6、本专利技术提供了一种可长期储存的益生菌水凝胶制剂及其使用方法和应用，基于固态的益生菌制剂和液体制剂，包含有能够形成具有水凝胶的凝胶成分，通过将两者分开储存、使用时现配现用的策略，显著提高益生菌在液体制剂中的储存时长，8周后仍有70％活性。
技术实现思路
1、有鉴于此，为解决上述问题，本专利技术提供了一种可长期储存的益生菌凝胶制剂及其制备方法和应用，旨在解决现有技术中片剂、胶囊固体制剂以及栓剂等软态制剂等的益生菌产品存在稳定性和舒适性不能兼具的问题，同时避免了益生菌在水溶液情况下的不能长期存储的问题。
2、为了达到上述目的，本专利技术提供了一种益生菌凝胶制剂，包括分别含有凝胶成分的固体制剂和液体制剂，其中固体制剂中包含益生菌成分；使用前，将固体制剂和液体制剂混匀后得到含益生菌的水凝胶。
3、所述固体制剂和所述液体制剂经混合后，随着温度的变化进行物理交联，形成具有三维网络结构的水凝胶，益生菌负载于三维网络结构中，将所述水凝胶作用于皮肤黏膜的表面时，水凝胶的黏附作用使其附着于皮肤黏膜上，益生菌形成优势菌群发挥杀死有害菌的作用。
4、优选地，所述固体制剂至少包括第一凝胶和益生菌粉；按质量份计，所述固体制剂包括第一凝胶5～20份，益生菌粉1～5份；所述第一凝胶为固体粉末状。
5、所述固体制剂在4℃、惰性气体氛围下可保存8周以上，益生菌活性至少保持70％。
6、优选地，所述第一凝胶包括聚氧乙烯聚氧丙烯嵌段共聚物、纤维素及其衍生物、合成高分子聚合物、天然及改性多糖、淀粉及其衍生物等中的一种或多种。
7、优选地，所述聚氧乙烯聚氧丙烯嵌段共聚物，包括但不限于泊洛沙姆407(p407、f127)、泊洛沙姆338、泊洛沙姆188等中的一种或多种。
8、优选地，所述纤维素及其衍生物，包括甲基纤维素、羟丙纤维素、羟丙甲纤维素、羧甲基纤维素钠、乙基纤维素本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种可长期储存的益生菌凝胶制剂，其特征在于，包括固体制剂和液体制剂；
2.根据权利要求1所述的益生菌凝胶制剂，其特征在于，
3.根据权利要求1或2所述的益生菌凝胶制剂，其特征在于，所述固体制剂中，所述第一凝胶包括聚氧乙烯聚氧丙烯嵌段共聚物、纤维素及其衍生物、合成高分子聚合物、天然及改性多糖、淀粉及其衍生物中的一种或多种；
4.根据权利要求3所述的益生菌凝胶制剂，其特征在于，所述聚氧乙烯聚氧丙烯嵌段共聚物，包括泊洛沙姆407、泊洛沙姆338、泊洛沙姆188中的一种或多种；
5.根据权利要求3所述的益生菌凝胶制剂，其特征在于，所述乳酸杆菌包括嗜酸乳杆菌、鼠李糖乳杆菌、干酪乳杆菌、副干酪乳杆菌、植物乳杆菌、格氏乳杆菌、罗伊氏乳杆菌、保加利亚乳酸杆菌、约氏乳杆菌中的一种或多种；
6.根据权利要求1-5任一项所述的益生菌凝胶制剂，其特征在于，还包括助剂；按质量份计，所述固体制剂包括所述第一凝胶5～20份，所述益生菌粉1～5份，所述助剂30～200份。
7.根据权利要求6所述的益生菌凝胶制剂，其特征在于，所述助剂包括
8.根据权利要求7所述的益生菌凝胶制剂，其特征在于，所述益生元包括菊粉、低聚异麦芽糖、低聚果糖、低聚半乳糖、低聚木糖、低聚乳果糖、大豆低聚糖中的一种或多种；
9.根据权利要求1-8任一项所述的益生菌凝胶制剂的使用方法，其特征在于，包括以下步骤：
10.一种益生菌水凝胶，其特征在于，包括将如权利要求1-8任一项所述的益生菌凝胶制剂中的固体制剂和液体制剂混合均匀后，在25～40℃温度条件下经物理交联得到。
11.根据权利要求10所述的益生菌水凝胶，其特征在于，所述益生菌水凝胶中，所述固体益生菌制剂和所述液体制剂的质量比为10～50mg：3～8g。
12.根据权利要求1-8任一项所述的益生菌水凝胶制剂在治疗皮肤黏膜疾病中的药品中的应用。
...【技术特征摘要】
1.一种可长期储存的益生菌凝胶制剂，其特征在于，包括固体制剂和液体制剂；
2.根据权利要求1所述的益生菌凝胶制剂，其特征在于，
3.根据权利要求1或2所述的益生菌凝胶制剂，其特征在于，所述固体制剂中，所述第一凝胶包括聚氧乙烯聚氧丙烯嵌段共聚物、纤维素及其衍生物、合成高分子聚合物、天然及改性多糖、淀粉及其衍生物中的一种或多种；
4.根据权利要求3所述的益生菌凝胶制剂，其特征在于，所述聚氧乙烯聚氧丙烯嵌段共聚物，包括泊洛沙姆407、泊洛沙姆338、泊洛沙姆188中的一种或多种；
5.根据权利要求3所述的益生菌凝胶制剂，其特征在于，所述乳酸杆菌包括嗜酸乳杆菌、鼠李糖乳杆菌、干酪乳杆菌、副干酪乳杆菌、植物乳杆菌、格氏乳杆菌、罗伊氏乳杆菌、保加利亚乳酸杆菌、约氏乳杆菌中的一种或多种；
6.根据权利要求1-5任一项所述的益生菌凝胶制剂，其特征在于，还包括助剂；按质量份计，所述固体制剂包括所述第一凝胶5～20份，所述益生菌粉1～5份，...
【专利技术属性】
技术研发人员：黄荣健，周峰，范凡，张建涛，江蕾，
申请(专利权)人：宁波慈溪生物医学工程研究所，
类型：发明
国别省市：
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