氯吡格雷硫酸复盐化合物及其制备方法技术

本发明专利技术提供一种氯吡格雷硫酸复盐，将硫酸氯吡格雷与ＭＯＲ化合物以１∶１或１∶０．５的摩尔比在极性溶剂中混合（或将氯吡格雷与硫酸氢合物以１∶１的摩尔比混合），反应完全后浓缩，加弱极性或非极性溶剂析晶，过滤，将固体干燥，即得氯吡格雷硫酸复盐。本发明专利技术提供的氯吡格雷硫酸复盐化合物分子结构中含有钠、钾、铵、铯离子中的任一种。本发明专利技术制备方法设计合理，工艺简单。通过本发明专利技术方法制备的氯吡格雷硫酸复盐具有稳定性好、对肠胃道刺激性小等特点。本发明专利技术的结构通式如上式。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于化工制药
，涉及。
技术介绍
硫酸氢氯吡格雷(Clopidogrel Hydrogen Shlfate )化学名为S ( + ) -2- (2-氯苯基)-2- (4，5,6,7-四氢噻吩并吡啶-5)乙酸甲酯硫酸氢盐，结构式主要用于预防和治疗因血小板高聚集状态引起的心、脑及其它动脉的循环 障碍疾病。硫酸氢氯吡格雷是法国赛诺菲圣德拉堡制药公司研发的血小板聚集抑制 剂。该产品于1998年3月率先在美国上市，随后进入欧洲、北美、澳洲、新 加坡等市场。在我国，2001年法国赛诺菲圣德拉堡获得了硫酸氢氯吡格雷片 在中国的进口批件。2002年8月，深圳信立泰药业获批生产硫酸氢氯吡格 雷及其片剂。氯吡格雷的基本化合物专利US4847265将于2011年到期，其中化合物专 利有与甲酸，磺酸，乙酸，苯甲酸，富马酸，马来酸，柠檬酸，酒石酸，龙胆 酸，甲烷磺酸，乙基磺酸，苯磺酸，十二烷基磺酸，羟苯磺酸，对甲苯磺酸， 盐酸，硫酸，氢溴酸,牛磺胆酸形成的盐。US5576328涉及的是硫酸氢盐；US6429210、 US6504030、 CN1305483涉 及的硫酸氢盐II型晶体；W09729753涉及的是乙酸盐，苯甲酸盐，富马酸盐， 马来酸盐，柠檬酸盐，酒石酸盐，2， 5-二羟基苯甲酸盐，甲磺酸盐，乙磺酸 盐，苯磺酸盐，月桂基磺酸盐，氢醌磺酸盐，对甲苯磺酸盐。WO 2007035028涉及的是(+)-氯吡格雷(clopidogrel)光学异构体的树脂酸盐复合物，其中，(+)-氯吡格雷异构体与含有磺酸基的水溶性阳离子交换树脂 相结合。WO 2005080890涉及(+)-(S)-氢溴酸氯吡格雷的六种新多晶型，还涉及苯磺 酸氯吡格雷、对甲苯磺酸氯吡格雷和草酸氯吡格雷盐。CN1938319涉及结晶氯 吡格雷萘磺酸盐或其水合物；WO 2006091847涉及氯吡格雷碱及其制备方法， 所用无机碱，如碱金属和碱士金属碱，特别是氢氯化物，碳酸盐和碳酸氢盐， 氢氧化钠，氢氧化钡，氢氧化钾，碳酸氢钠及其混合物，1， 8-二氮杂双环 十一碳-7-烯或三丁胺之类的叔胺。CN1875926公开了氯吡格雷硫酸盐，盐酸盐，氨基酸盐，枸椽酸盐，马来 酸盐，富马酸盐，苯磺酸盐及制剂。CN100999525、 CN101045731涉及氯吡格 雷与硫酸，盐酸，氢溴酸，烷基硫磺酸，萘磺酸，乙酸，苯甲酸，富马酸，马 来酸，柠檬酸，酒石酸，2， 6-二羟基苯甲酸，甲磺酸，乙磺酸，苯磺酸，月 桂基磺酸，氢醌磺酸和对甲苯磺酸成盐。现有产品做成药物制剂稳定性不好，放置时间过长，杂质就会增加，另外 口服后，胃肠道的不良反应发生率为27%左右。
技术实现思路
本专利技术目的在于提供一种稳定性好、刺激性小的氯吡格雷硫酸复盐。 具有以下结构通式其中M为Na+(钠离子)，K+(钾离子)，NH4+(铵离子)、Cs+(铯离子)中的一种。 n+m=2，当m4，贝Un-l; m=0.5，贝Un-1.5。本专利技术所述的化合物化学名为S (+) -2- (2-氯苯基)-2- (4，5,6,7-四氢噻 吩并吡啶-5)乙酸甲酯硫酸氢复盐。本专利技术所述化合物为以下结构式中的一种 氯吡格雷硫酸氢钠6氯吡格雷硫酸氢钾:KHSOd氯吡格雷硫酸氢铵:。V。NH4HS04氯吡格雷硫酸氢铯:CsHS04氯吡格雷硫酸1.5氢0.5钠:'NNa1/2H3/2S04CI7氯吡格雷硫酸1.5氢0.5钾:K1/2H3/2S04氯吡格雷硫酸1.5氢0.5铵:(NH4)1/2H3/2S04氯吡格雷硫酸1.5氢0.5铯:Csi/2H3/2S04本专利技术的另一个目的是提供所述氯吡格雷硫酸复盐的制备方法， 制备方法反应式 。V0\'H2S04 + MORACIMmHnS04CI+ MHS04 ZB本专利技术所述的制备方法A为硫酸氯吡格雷与MOR反应，M为N^ (钠离 子)，K+(钾离子)，NH4+(铵离子)、Cs+(铯离子)中的一种，R为-CH3、，-CH2CH3、 -CH2CH2CH3、 -CH2CH2CH2CH3、 (CH3) 2CH-、 (CH3) 3C-、 CH3CO-、 CH3CH2CO-、 CH3CH2CH2CO-、 H (分别为甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、异丙醇、特丁醇、醋酸、8丙酸、丁酸的化合物、氢氧化物或氨)中的一种，硫酸氯吡格雷与MOR以1:1或1: 0.5的摩尔比在极性溶剂中混合、反应完全后，浓縮，弱极性溶剂析晶，过滤，将固体干燥，即得氯吡格雷硫酸复盐。本专利技术所述的制备方法B为氯吡格雷与硫酸氢化合物以1: 1的摩尔比在极性溶剂中混合、反应完全后，浓縮，加弱极性溶剂析晶，过滤，将固体干燥，即得氯吡格雷硫酸复盐。制备方法B所述的硫酸氢化合物化合物选用硫酸氢铵、硫酸氢钠、硫酸氢钾或硫酸氢铯中的一种。本专利技术所述的极性溶剂选用乙醇、甲醇、丙酮、DMF或DMSO中的一种。本专利技术所述的其析晶溶剂为乙醚、石油醚、正己烷、或环己烷中的一种。本专利技术提供的氯吡格雷硫酸复盐化合物分子结构中含有钠、钾、铵、铯离子中的任一种。本专利技术制备方法设计合理，工艺简单。通过本专利技术方法制备的氯吡格雷硫酸复盐具有稳定性好、对肠胃道剌激性小等特点，解决了现有产品硫酸氢氯吡格雷稳定差、对肠胃道不良反应大的缺点。具体实施例方式本专利技术结合实施例作进一步的说明。以下实施例对本专利技术进行描述，这些例子仅仅是为了说明而不能理解为对本专利技术范围的限制。实施例1100ml反应瓶中，加入硫酸氢氯吡格雷420mg，用50ml无水乙醇溶解，搅拌，氩气保护，加入54mg甲醇钠反应l小时，3(TC以下减压浓縮至呈黄色油状物，加入适量的乙醚，析出固体、过滤，用乙醚洗涤、干燥，得到白色固体氯吡格雷硫酸氢钠0.439g。实施例2100ml反应瓶中，加入硫酸氢氯吡格雷420mg，用50ml无水甲醇溶解，搅拌，氩气保护，加入54mg甲醇钠反应l小时，3(TC以下减压浓縮至呈黄色油状物，加入适量的乙醚，析出固体、过滤，用乙醚洗涤、干燥，得到白色固体氯吡格雷硫酸氢钠0.432g。实施例3100ml反应瓶中，加入硫酸氢氯吡格雷420mg，用50ml无水丙酮溶解，搅拌，氩气保护，加入54mg甲醇钠反应l小时，3(TC以下减压浓縮至呈黄色油状物，加入适量的乙醚，析出固体、过滤，用乙醚洗涤、干燥，得到白色固体氯吡格雷硫酸氢钠0.440g。实施例4100ml反应瓶中，加入硫酸氢氯吡格雷420mg，用50mlDMF溶解，搅拌， 加入54mg甲醇钠反应1小时，30。C以下减压浓縮至呈黄色油状物，加入适量 的乙醚，析出固体、过滤，用乙醚洗涤、干燥，得到白色固体氯吡格雷硫酸氢 钠0.439g。实施例5100ml反应瓶中，加入硫酸氢氯吡格雷420mg，用50ml无水乙醇溶解， 搅拌，氩气保护，加入54mg甲醇钠反应1小时，3(TC以下减压浓縮至呈黄色 油状物，加入适量的石油醚，析出固体、过滤，用石油醚洗涤、干燥，得到白 色固体氯吡格雷硫酸氢钠0.438g。实施例6100ml反应瓶中，加入硫酸氢氯吡格雷420mg，用50ml无水甲醇溶解， 搅拌，氩气保护，加入54mg甲醇钠反应l小时，3(TC以下减压浓縮至呈黄色 油状物，加入适量的正己垸，析出固体、过滤，用正己烷洗涤、干燥，得到白 色固体氯吡格本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种氯吡格雷硫酸复盐，化学名为Ｓ（＋）－２－（２－氯苯基）－２－（４，５，６，７－四氢噻吩［３，２－ｃ］并吡啶－５）乙酸甲酯硫酸氢复盐，具有以下结构通式：　＊＊＊　其中　Ｍ为Ｎａ↑［＋］，Ｋ↑［＋］，ＮＨ４↑［＋］、Ｃｓ↑ ［＋］中的一种。　ｎ＋ｍ＝２，当ｍ＝１，则ｎ＝１；ｍ＝０．５，则ｎ＝１．５。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：顾颖，揭清，漆又毛，叶磊，张冯敏，张君，
申请(专利权)人：浙江奥默生物医药有限公司，
类型：发明
国别省市：86[中国|杭州]