使用免疫调节剂使癌症对免疫疗法敏感的方法技术

所描述的本发明专利技术涉及新发现的肿瘤内化精氨酰甘氨酰天冬氨酸(iRGD)肽改变胰腺导管腺癌(PDAC)和其他癌症的免疫细胞景观的能力。iRGD肽使癌症对免疫检查点抑制剂，例如抗PD

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】使用免疫调节剂使癌症对免疫疗法敏感的方法
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求于2020年12月1日提交的美国临时申请序列号63/119,963的优先权。该申请的全部上下文通过援引并入，如同本文完全阐述的一样。
[0003]政府资金支持
[0004]本专利技术是在由国立卫生研究院(National Institutes of Health)授予的第CA167174号的政府支持下完成。政府对本专利技术享有一定的权利。
[0005]背景
1.

[0006]本专利技术涉及医学和肿瘤学领域。特别地，本专利技术提供了用于使用包括免疫检查点抑制剂和iRGD肽的免疫调节化合物组合来治疗某些癌症的方法。
2.
技术介绍

[0007]癌症是全世界死亡的主要原因之一。尽管最近在科学上取得了进展，但癌症免疫疗法对疾病进展和总生存期的影响仅限于某些癌症诸如黑素瘤和非小细胞肺癌。因此，不幸的是，癌症免疫疗法无法在绝大多数的癌症中引发反应，包括胰腺癌症。约92％被诊断为胰腺癌症的患者将在诊断五年内死亡。癌症诸如胰腺导管腺癌(PDAC)对所有形式的化疗和免疫疗法几乎完全难治。以大量调节性T细胞的存在为特征的高度免疫抑制性肿瘤微环境可以驱动对免疫疗法的抗性。因此，需要有治疗剂来改变肿瘤微环境，以加强对各种癌症的免疫治疗法。
[0008]免疫检查点是免疫系统的正常部分，其作用是调节免疫应答，使其不能变得如此强烈而破坏体内的健康细胞。当T细胞表面上的免疫检查点蛋白识别并且结合其他细胞上的伴侣蛋白时，这些免疫检查点就会介入，导致针对T细胞的“关闭”信号。当其他细胞是肿瘤细胞时，这种对免疫应答的抑制可以阻止免疫系统破坏肿瘤。
[0009]被称为“免疫检查点抑制剂”的免疫疗法药物通过阻断检查点蛋白与它们在肿瘤上的伴侣蛋白的结合而发挥作用。这阻止了“关闭”信号的发送，使T细胞能够杀死癌细胞。免疫检查点抑制剂可以针对称为CTLA4的检查点蛋白或称为PD
‑
1的检查点蛋白或它的伴侣蛋白PD
‑
L1发挥作用。一些肿瘤通过产生大量的PD
‑
L1来调低T细胞的应答。
[0010]用免疫检查点治疗的一些患者表现出肿瘤消退或长期的疾病稳定，并且已经观察到一些引人注目的反应。然而，总的来说，只有有限比例的患者有反应，并且且显著数量的患者经历不良反应。因此，如果能够提高对免疫调节疗法有积极反应的患者的数量，并提供增加患者对免疫检查点抑制剂疗法有反应的可能性或避免或克服对这种疗法缺乏反应的方式，将是相当有益的。
[0011]因为免疫疗法未能有效地治疗许多形式的癌症，并且因为许多患者对免疫检查点抑制剂没有反应，本领域对用免疫疗法或免疫调节疗法治疗癌症的方法有很大需求。

技术实现思路

[0012]癌症免疫疗法在绝大多数肿瘤中是无效的，由于免疫抑制性肿瘤微环境阻止了抗肿瘤适应性T细胞的浸润和效应功能。本申请描述了肿瘤内化RGD肽(iRGD)的免疫调节能力，使各种各样难治性癌症对免疫疗法和化疗中的一种敏感或两种都敏感。因此，这项技术有可能极大地提高现有癌症免疫疗法的功效，并且防止肿瘤抗性。此前，早期的工作并没有认识到iRGD本身的免疫调节性。
[0013]iRGD肽可以以肿瘤特异性的方式靶向并且消耗免疫抑制性调节性T细胞。肿瘤浸润性调节性T细胞(Treg)在免疫疗法难治性肿瘤诸如胰腺导管腺癌(PDAC)中富集，有助于它们的免疫抑制性肿瘤微环境。由于非特异性根除后的炎症性、自身免疫性副作用，引起Treg的系统性消耗的治疗是不期望的。因此，由于iRGD受体只存在于肿瘤中，使用肽以特异性地靶向这些受体，可以使效应性CD8 T细胞在肿瘤内扩增，同时防止因系统性调节性T细胞消耗而产生的自身免疫性毒性。
[0014]iRGD，一种9
‑
氨基酸的环状肽，通过与αv整合素结合促进连接的药物/蛋白的肿瘤特异性细胞和组织渗透。iRGD疗法使PDAC肿瘤对化疗和免疫检查点阻断敏感，导致肿瘤负荷显著降低，以及动物模型的生存期延长。值得注意的是，由于iRGD受体在多种肿瘤类型的肿瘤浸润性调节性T细胞中富集，这项技术也可以用于其他腹膜肿瘤。因此，iRGD肽可能会显著改善几种免疫疗法难治性癌症的患者结果和总生存期。另外，这种治疗剂与现有的癌症治疗剂协同，导致胰腺癌症的动物模型中肿瘤负荷减轻以及生存期的提高。
[0015]根据一种实施方式，提供了一种方法，所述方法包括向受试者给药与一种或多种免疫检查点抑制剂组合的iRGD肽、或其肽变体、或iRGD缀合物。在特定的实施方式中，iRGD肽包括SEQ ID NO:3中所限定的序列。在另外的特定实施方式中，免疫检查点抑制剂包括PD
‑
1抑制剂、PD
‑
L1抑制剂、PD
‑
L2抑制剂或其任何组合。一种或多种免疫检查点抑制剂可以包括2、3或4种免疫检查点抑制剂。免疫检查点抑制剂的实例包括但不限于伊匹木单抗(ipilimumab)、曲美木单抗(tremilimumab)、纳武利尤单抗(nivolumab)、帕博利珠单抗(pembrolizumab(兰洛利珠单抗(lambrolizumab)))、匹地利珠单抗(pidilizumab)、MPDL3280A、BMS
‑
936559、MPDL3280A、MEDI4736、MSB0010718C、或其任何组合。该方法可以进一步包括向受试者施用选自由手术、放射疗法、额外的免疫疗法和化疗组成的组的辅助癌症疗法。本文所述的方法实施方式可以治疗各种各样的癌症，如下文将另外讨论。
附图说明
[0016]图1A是示出转基因Kras
‑
LSL
GD12
、p53
‑
LSL
172H
、Pdx
‑1‑
cre(KPC)小鼠的生存百分比的图，该小鼠患有新发胰腺导管腺癌(PDAC)，用吉西他滨(gemcitabine，GEM)治疗。
[0017]图1B是从图1A中的小鼠收集的肿瘤的一组照片，对CD8+T细胞进行了染色。在显微镜下使用随机选择的视野对细胞进行计数，其结果示出在图1C中。在图1D中，分析了三个最长寿命和四个最短寿命的KPC小鼠的PDAC中的CD8
+
T细胞。比例尺，100μm；*，p<0.05；***，p<0.001。
[0018]图2A是示出具有精细折叠和腔体(箭头)的KPC类器官的一对照片。
[0019]图2B是示出通过流式细胞仪分析的荧光素阳性KPC(KPC
‑
luc)类器官中的PD
‑
L1表达的数据的一组图。
[0020]图2C是B6129SF1/J小鼠的原位KPC
‑
luc肿瘤的纵向发光成像的一组照片。
[0021]图2D是KPC
‑
luc PDAC以及肝脏和肺部转移的本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种治疗受试者的癌症的方法，包括：向所述受试者给药与一种或多种免疫检查点抑制剂组合的iRGD肽、或其肽变体、或iRGD缀合物。2.根据权利要求1所述的方法，其中，所述iRGD肽包括SEQ ID NO:3。3.根据权利要求1所述的方法，其中，所述免疫检查点抑制剂包括PD
‑
1抑制剂、PD
‑
L1抑制剂或PD
‑
L2抑制剂或其任何组合。4.根据权利要求3所述的方法，其中，所述一种或多种免疫检查点抑制剂包括2、3或4种免疫检查点抑制剂。5.根据权利要求3所述的方法，其中，所述免疫检查点抑制剂选自由以下组成的组：伊匹木单抗、曲美木单抗、纳武利尤单抗、帕博利珠单抗(兰洛利珠单抗)、匹地利珠单抗、MPDL3280A、BMS
‑
936559、MPDL3280A、MEDI4736、MSB0010718C、或其任何组合。6.根据权利要求5所述的方法，其中，所述免疫检查点抑制剂选自由以下组成的组：伊匹木单抗、曲美木单抗、帕博利珠单抗、匹地利珠单...

【专利技术属性】
技术研发人员：菅原一树，安德鲁，
申请(专利权)人：加州大学董事会，
类型：发明
国别省市：