血浆激肽释放酶结合蛋白和其在治疗遗传性血管性水肿中的用途制造技术

本文提供了血浆激肽释放酶结合蛋白，比如结合活性血浆激肽释放酶的抗体，以及这种蛋白质用于治疗遗传性血管性水肿的方法。质用于治疗遗传性血管性水肿的方法。质用于治疗遗传性血管性水肿的方法。

【技术实现步骤摘要】
血浆激肽释放酶结合蛋白和其在治疗遗传性血管性水肿中的用途
[0001]本申请是申请号为201580010172.X、申请日为2015年01月21日、专利技术名称为“血浆激肽释放酶结合蛋白和其在治疗遗传性血管性水肿中的用途”的中国专利申请的分案申请。
[0002]相关申请的交叉引用
[0003]本申请要求2014年1月21日提交的美国临时申请号61/929,716、2014年2月25日提交的美国临时申请号61/944,361和2014年7月7日提交的美国临时申请号62/021,397的申请日的权益。这些参考的申请的每一篇的全部内容通过引用并入本文。
[0004]专利技术背景
[0005]血浆激肽释放酶是接触系统的丝氨酸蛋白酶组分并且是用于不同炎症、心血管、感染(脓毒)和肿瘤学疾病的潜在的药物靶标(Sainz I.M.等人，Thromb Haemost 98，77
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83，2007)。接触系统当暴露于外源或带负电的表面时被因子XIIa激活，或在内皮细胞表面上时被脯氨酸羧肽酶激活(Sainz I.M.等人，Thromb Haemost 98，77
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83，2007)。血浆激肽释放酶的激活经其反馈激活因子XII而放大了固有的凝固并且经产生促炎九肽缓激肽而加剧了炎症。作为循环中的主要激肽原酶，血浆激肽释放酶主要负责产生脉管系统中的缓激肽。C1
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抑制剂蛋白质(C1
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INH)——血浆激肽释放酶的主要的天然抑制剂——的遗传缺陷导致遗传性血管性水肿(HAE)。患HAE的患者遭受通常由未知触发促成的疼痛水肿的急性发作(Zuraw B.L.等人，N Engl J Med 359，1027
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1036，2008)。

技术实现思路

[0006]本公开部分基于源自药物代谢动力学研究和药物代谢动力学建模的出人意料的结果，其显示使抗体的血浆浓度保持在80nM以上的结合活性形式的人血浆激肽释放酶的抗体的剂量(例如，100mg至300mg)将足以在治疗遗传性血管性水肿中显示有益的(例如，预防性)效果。此外，每2周施用100mg量的DX
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2930或每4周施用300mg量的DX
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2930将维持在80nM以上的稳态的血浆药物浓度，和每2周施用300mg量的DX
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2930将维持在200nM以上的稳定的血浆药物浓度。
[0007]本公开也部分基于以下出人意料的发现：结合活性形式的人血浆激肽释放酶的抗体在各种剂量(0.1mg/kg、0.3mg/kg、1mg/kg或3mg/kg)下在治疗遗传性血管性水肿(HAE)展示卓越的疗效，而在高达3.0mg/kg的单个剂量下没有剂量限制性毒性的迹象。药物代谢动力学结果表明DX
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2930在单次注射至健康的受试者之后，具有线性剂量依赖性暴露以及跨剂量组的17至20天的平均消除半衰期。来自两个不同研究生物标记试验的药效学结果确认了以剂量和时间依赖性方式离体血浆激肽释放酶抑制。
[0008]因此，本公开的一个方面叙述了治疗HAE(例如，I、II或III型)的方法，该方法包括向需要其的受试者施用有效量(例如，100mg至400mg或100至300mg)的结合活性形式的pKal的抗体，使得受试者中抗体的血浆浓度在约80nM以上。在一些实施方式中，抗体(例如，DX
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2930)每两周施用100mg。在一些实施方式中，抗体(例如，DX
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2930)每2周或每4周施用
300mg。
[0009]本公开的另一方面叙述了治疗HAE(例如，I、II或III型)的方法，该方法包括(a)向需要其的受试者施用第一剂量的结合活性血浆激肽释放酶的抗体(例如，全长抗体或其抗原结合片段)；(b)测量受试者中抗体的血浆浓度；和(c)如果抗体的血浆浓度小于约80nM，则向受试者施用第二剂量的抗体。在一些实施方式中，第一剂量、第二剂量或两个剂量都是100mg至400mg或100mg至300mg(例如，100mg或300mg的DX
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2930)。在一些实施方式中，第二剂量大于第一剂量。
[0010]因此，本公开的一个方面叙述了治疗HAE(例如，I、II或III型)的方法，该方法包括：向需要其的受试者施用单剂量分离的抗体，其中抗体(例如，全长抗体或其抗原结合片段)结合活性血浆激肽释放酶(例如，不结合前激肽释放酶)。任选地，该方法进一步包括监测治疗之前和之后受试者中肌酸磷酸激酶的水平。在一些实施方式中，本文所述的任何抗体的单剂量是0.1
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3mg/kg(例如，0.1mg/kg、0.3mg/kg、1mg/kg或3mg/kg)。
[0011]在另一方面中，本公开提供了治疗遗传性HAE的方法，该方法包括：向需要其的受试者施用多个剂量的结合活性血浆激肽释放酶的分离的抗体(例如，全长抗体或其抗原结合片段)(例如，结合活性人血浆激肽释放酶但是不结合人前激肽释放酶的抗体)，其中两个连续的剂量的每一个间隔至少2周(例如，间隔3周、4周、5周或6周)。在一些实施方式中，多个剂量的至少一个剂量是0.1
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3mg/kg。例如，多个剂量的每个剂量是3mg/kg。在以下例子中，抗体每月施用一次(例如，每28天)，持续例如6个月。
[0012]在另一方面中，本公开叙述了治疗HAE的方法，该方法包括：(i)向需要其的受试者施用一个或多个剂量的结合活性血浆激肽释放酶的分离的抗体(例如，全长抗体或其抗原结合片段)(例如，结合人活性血浆激肽释放酶但是不结合人前激肽释放酶的抗体)，(ii)最后一次剂量之后测量受试者中由于抗体的血浆激肽释放酶的抑制水平，和(iii)如果抑制水平小于最小治疗性水平，则向受试者施用另外剂量的抗体。在一些实施方式中，一个或多个剂量是0+1
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3mg/kg(例如，对于每个剂量，0.1mg/kg、0.3mg/kg、1mg/kg或3mg/kg)。在一个实施例中，最小治疗性水平表示抗体的血清或血浆浓度小于约80nM。
[0013]在本文所述的任何方法中，抗激肽释放酶抗体可以是全长抗体或其抗原结合片段。在一些实施方式中，抗体结合活性血浆激肽释放酶并且不结合前激肽释放酶。
[0014]在本文所述的任何一种方法的一些实施方式中，抗体结合与DX
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2930相同的表位或与DX
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2930竞争结合活性血浆激肽释放酶。在一些实施方式中，抗体包括与DX
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2930相同的重链CDR、与DX
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2930相同的轻链CDR或二者。在一些实施方式中，抗体是DX
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2930，其是如本文所描述全长IgG抗体或其抗原结合片段。
[0015]在本文所述的任何一种方法的一些实施方式中，抗体可通过皮下施用而施用。在一些实施方式中，受试者是遭受、怀疑患有或具有HAE发作风险的人患者。例如，本文所述的方法用于预防性治疗本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.抗体在制造用于治疗需要其的受试者中的遗传性血管性水肿(HAE)的药物中的用途，其中抗体以有效量被施用至受试者，使得受试者中抗体的血浆浓度在约80nM以上，其中所述抗体结合活性血浆激肽释放酶。2.权利要求1所述的用途，其中所述抗体不结合前激肽释放酶。3.权利要求1或权利要求2所述的用途，其中所述抗体结合与DX
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2930相同的表位或与DX
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2930竞争结合所述活性血浆激肽释放酶。4.权利要求3所述的用途，其中所述抗体包括与DX
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2930相同的CDR。5.权利要求1
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4任一项所述的用途，其中所述抗体是全长抗体或其抗原结合片段。6.权利要求5所述的用途，其中所述抗体是DX
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2930。7.权利要求1
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6任一项所述的用途，其中所述有效量的抗体是约100mg至400mg。8.权利要求7所述的用途，其中所述有效量的抗体是约100mg至300mg。9.权利要求1
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8任一项所述的用途，其中所述抗体每两周施用100mg。10.权利要求1
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8任一项所述的用途，其中所述抗体每两周施用300mg。11.权利要求1
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8任一项所述的用途，其中抗体每四周施用300mg。12.权利要求1
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11任一项所述的用途，其中所述抗体被皮下施用。13.权利要求1
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12任一项所述的用途，其中所述受试者是患有HAE、怀疑患有HAE或处在HAE风险的人患者。14.权利要求1
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13任一项所述的用途，其中监测治疗之前和治疗之后或治疗过程期间，所述受试者中肌酸磷酸激酶的水平。15.权利要求14所述的用途，其中如果观察到肌酸磷酸激酶升高，则减少所述抗体的剂量或终止治疗。16.单剂量的分离的抗体在制造用于治疗需要其的受试者中的遗传性血管性水肿(HAE)的药物中的用途，其中所述抗体结合活性血浆激肽释放酶。17.权利要求16所述的用途，其中所述抗体是不结合前激肽释放酶的抗体。18.权利要求16或17所述的用途，其中所述抗体结合与DX
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2930相同的表位或与DX
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2930竞争结合活性血浆激肽释放酶。19.权利要求18所述的用途，其中所述抗体包括与DX
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2930相同的CDR。20.权利要求16
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19任一项所述的用途，其中所述抗体是全长抗体或其抗原结合片段。21.权利要求20所述的用途，其中所述抗体是DX
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2930。22.权利要求16
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21任一项所述的用途，其中所述抗体的单剂量是0.1
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3mg/kg。23.权利要求22所述的用途，其中单剂量是0.1mg/kg、0.3mg/kg、1mg/kg或3mg/kg。24.权利要求16
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23任一项所述的用途，其中监测治疗之前和治疗之后，所述受试者中肌酸磷酸激酶的水平。25.多个剂量的结合活性血浆激肽释放酶的分离的抗体在制造用于治疗需要其的受试者中的遗传性血管性水肿(HAE)的药物中的用途，其中两个连续剂量的每一个间隔至少2周被施用。26.权利要求25所述的用途，其中抗体是不结合前激肽释放酶的抗体。27.权利要求25或权利要求26所述的用途，其中所述抗体结合与DX
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2930相同的表位或与DX
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2930竞争结合活性血浆激肽释放酶。
28.权利要求27所述的用途，其中所述抗体包括与DX
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2930相同的CDR。29.权利要求25
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28任一项所述的用途，其中所述抗体是全长抗体或其抗原结合片段。30.权利要求29所述的用途，其中所述抗体是DX
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2930。31.权利要求25
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30任一项所述的用途，其中所述多个剂量的至少一个剂量是0.1
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3mg/kg。32.权利要求25
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31任一项所述的用途，其中所述多个剂量的每一个是3mg/kg。33.权利要求25
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32任一项所述的用途，其中所述抗体每月施用一次。34.权利要求25
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33任一项所述的用途，其中监测治疗之前和治疗之后或治疗过程期间，所述受试者中肌酸磷酸激酶的水平。35.权利要求34所述的用途，其中如果观察到肌酸磷酸激酶升高，则减少所述抗体的剂量或终止治疗。36.第一剂量和第二剂量的结合活性血浆激肽释放酶的抗体在制造用于治疗遗传性血管性水肿(HAE)的药物中的用途，其中向受试者施用第一剂量的抗体；并且然后，如果受试者中的抗体的血浆浓度小于约80nM向受试者施用第二剂量的抗体。37.权利要求36所述的用途，其中所述抗体不结合前激肽释放酶。38.权利要求36或权利要求37所述的用途，其中所述抗体结合与DX
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2930相同的表位或与DX
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2930竞争结合活性血浆激肽释放酶。39.权利要求38所述的用途，其中所述抗体包括与DX
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2930相同的CDR。40.权利要求36
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39任一项所述的用途，其中所述抗体是全长抗体或其抗原结合片段。41.权利要求40所述的用途，其中所述抗体是DX
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【专利技术属性】
技术研发人员：容强，丹尼尔，
申请(专利权)人：武田药品工业株式会社，
类型：发明
国别省市：