含有高浓度VEGF受体融合蛋白的制剂制造技术

本发明专利技术提供了含有高浓度VEGF受体融合蛋白的制剂，尤其是具有高浓度的血管内皮生长因子(VEGF)受体融合蛋白并且在储存期间具有高稳定性的眼科制剂。还提供了使用该高浓度制剂治疗血管原性眼病的方法。治疗血管原性眼病的方法。治疗血管原性眼病的方法。

【技术实现步骤摘要】
含有高浓度VEGF受体融合蛋白的制剂
[0001]申请人于2019年5月10日提交专利技术名称为“含有高浓度VEGF受体融合蛋白的制剂”的PCT申请PCT/US2019/031879，所述PCT申请于2020年12月8日进入中国国家阶段，申请号为201980038234.6。本申请为该中国申请的分案申请。
[0002]本申请要求2019年3月5日提交的美国临时专利申请号62/813,882；2018年11月20日提交的美国临时专利申请62/769,876；2018年10月29日提交的美国临时专利申请62/752,127；以及2018年5月10日提交的美国临时专利申请62/669,506的权益；它们的每一个都通过引用整体并入本文。


[0003]本文的实施方案通常一般地涉及适合于眼内施用的含有高浓度VEGF受体融合蛋白的制剂。更特别地，本文的实施方案提供了用于玻璃体内施用的液体药物制剂，其中所述制剂包含大于40mg/ml的VEGF受体融合蛋白，并显示出药学上可接受的效力、稳定性、粘度和pH。
[0004]序列表
[0005]序列表的正式副本与说明书同时通过EFS
‑
Web以ASCII格式的序列表电子提交，其文件名为“10430P1
‑
US_SEQ_LIST_ST25.txt”，创建日期为2018年5月9日，大小为约7KB。该ASCII格式的文档中包含的序列表是说明书的一部分，并且在此以引用的方式全文并入。

技术介绍

[0006]治疗上有用的液体制剂的开发需要不同量的成分的组合，以提供用于目标药物的功能性和稳定的递送载体。当药物是蛋白质，而且进一步是抗体时，尤其如此。抗体制剂长期以来一直对药物开发商和制造商提出挑战，因为抗体活性和施用通常需要药学上可接受的效力、重量克分子渗透浓度、蛋白质稳定性、粘度和适当的pH值。当抗体在制剂中的浓度较高时(例如，超过大多数药物销售抗体的浓度20至40mg/ml)，这些挑战会加剧。
[0007]较高浓度的抗体制剂可缩短注射时间，减少注射量，降低抗体施用频率并提高生产效率和储存效率。但是，如上所述，抗体或蛋白质的浓度越高，维持制剂的适当活性和递送参数就越困难。特别地，高浓度的抗体和蛋白质制剂经常与增加的蛋白质聚集和粘度竞争，这导致较低的整体抗体或蛋白质效能、较低的制造稳定性和较差的储存稳定性。由于与高浓度蛋白质或抗体制剂有关的问题，很少开发出这种药学上可接受的制剂。本领域需要制备包括适当的效力、稳定性、粘度、重量克分子渗透浓度和pH值的高浓度、高稳定性抗体和蛋白质制剂。
[0008]需要高浓度制剂的一种这样的蛋白是血管内皮生长因子(VEGF)受体融合蛋白。VEGF受体融合蛋白被用于在许多眼科制剂中阻断VEGF的功能，例如(Regeneron Pharmaceuticals,Inc.)。含有高浓度VEGF受体融合蛋白的制剂可以缩短眼部注射时间，减少注射量，每个施用周期减少可能的注射次数，并提高制造和储存效率。
[0009]本专利技术旨在克服上面讨论的一个或多个问题。

技术实现思路

[0010]本文所述的各种实施方案包括含高浓度蛋白质的制剂(例如，适合于玻璃体内施用)，特别是含高浓度血管内皮生长因子(VEGF)受体融合蛋白的制剂。含有高浓度VEGF受体融合蛋白的制剂可提供许多治疗和经济利益，包括药学上可接受的效力、长期的制造和储存稳定性以及与眼内注射相容的粘度和pH值。含有高浓度VEGF受体融合蛋白的制剂还可以减少眼部施用量，这是避免对眼睛有限体积产生不良影响的益处。
[0011]本文的实施方案提供了具有VEGF受体融合蛋白、缓冲液、热稳定剂、粘度降低剂和表面活性剂的制剂。在其他实施方案中，制剂不包含粘度降低剂。本专利技术的制剂具有适合于注射，特别是适于治疗性眼部注射的pH和粘度。
[0012]在本专利技术的一个实施方案中，提供了本专利技术的药物制剂，其具有VEGF受体融合蛋白，所述VEGF受体融合蛋白的浓度为至少41mg/ml或包含单剂量的VEGF受体融合蛋白(其在本文讨论)的浓度小于约100
□
l、小于约50
□
l、约50
□
l、约57
□
l、约60
□
l、约70
□
l或约75
□
l，缓冲液，任选地热稳定剂和/或粘度降低剂，以及表面活性剂，其中所述制剂的pH为约5.0至约6.8(例如5.8)。
[0013]在本专利技术的一个实施方案中，VEGF受体融合蛋白浓度为约30mg/ml、60mg/ml、114mg/ml、120mg/ml或140mg/ml。
[0014]在本专利技术的一个实施方案中，表面活性剂可以是非离子表面活性剂(例如，约0.02％至约0.1％；或约0.03％(w/v))。在本专利技术的一个实施方案中，表面活性剂是具有聚氧乙烯部分的非离子表面活性剂，例如，聚山梨酸酯20(PS20)、聚山梨酸酯80(PS80)、泊洛沙姆188、聚乙二醇3350或它们的混合物。
[0015]在本专利技术的一个实施方案中，缓冲液是基于组氨酸的缓冲液(例如10mM或20mM)，例如组氨酸、盐酸组氨酸或乙酸组氨酸；基于磷酸盐的缓冲液，例如磷酸钠(例如10mM)；基于乙酸盐的缓冲液，例如乙酸钠和乙酸，或基于柠檬酸盐的缓冲液，例如柠檬酸钠或柠檬酸。在本专利技术的一个实施方案中，如果缓冲液是磷酸盐缓冲液，则pH为约5.7至约8.0、约5.8至约8.0、约5.7至约7.0、约5.8至约7.0、约5.9至约7.0或约6.0到7.0；如果缓冲液是组氨酸缓冲液，则pH为约5.5至约6.5；如果缓冲液是柠檬酸盐缓冲液，则pH为约3.0至约6.2或约5.0至约6.0；如果缓冲液是乙酸盐缓冲液，则pH为约3.7至约5.6或约5.0至约6.0。
[0016]在本专利技术的一个实施方案中，热稳定剂是糖，例如蔗糖(例如，约2.5％、5％或8％、10％或20％(w/v)，例如约2
‑
20％)、甘露醇、山梨糖醇或海藻糖；L
‑
脯氨酸(例如约2％、3％或4％(w/v))；甘氨酸(例如，约50mM)，甘油，牛磺酸(例如，约50mM)或丙烷磺酸(例如，约50mM)或以上的任意组合。
[0017]在本专利技术的一些实施方案中，本专利技术的药物制剂包含粘度降低剂，例如盐酸精氨酸(例如一盐酸L
‑
精氨酸)(例如50mM)、赖氨酸、氯化钠(例如40mM或50mM)或氯化镁。或者，在其他实施方案中，本专利技术的制剂明确地排除了基本上所有的(如果不是全部的话)粘度降低剂。
[0018]在本专利技术的一个实施方案中，本专利技术的药物制剂包含本文所述的制剂A
‑
KKKK中的任何一种的成分、由其组成或基本上由其组成。
[0019]在本文的方面中，本专利技术的药物制剂可以包含浓度为以下的VEGF受体融合蛋白(例如，阿帕西普(aflibercept)或康柏西普(conbercept))：约4本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种水性药物制剂，其包含：浓度为至少约100mg/ml的阿帕西普；热稳定剂，其是糖、氨基酸、蔗糖、甘露醇、山梨糖醇、海藻糖、L
‑
脯氨酸、甘氨酸、甘油、牛磺酸或丙烷磺酸；缓冲液，其是基于组氨酸的缓冲液、基于磷酸盐的缓冲液、基于乙酸盐的缓冲液或基于柠檬酸盐的缓冲液；非离子表面活性剂；和粘度降低剂，其是NaCl、MgCl2、D
‑
精氨酸、L
‑
精氨酸或赖氨酸；其中所述制剂的pH为约5.0至约6.8。2.根据权利要求1所述的水性药物制剂，其中阿帕西普的浓度为约111.5mg/ml；112.0mg/ml；113.3mg/ml；约114.3mg/ml；约115.6mg/ml；或约116.3mg/ml。3.根据权利要求1所述的水性药物制剂，其中阿帕西普的浓度为约100mg/ml；101mg/ml；102mg/ml；103mg/ml；104mg/ml；105mg/ml；106mg/ml；107mg/ml；108mg/ml；109mg/ml；110mg/ml；111mg/ml；112mg/ml；113mg/ml；113.3mg/ml；114mg/ml；114.1mg/ml；114.2mg/ml；114.3mg/ml；114.4mg/ml；114.5mg/ml；114.6mg/ml,114.7mg/ml,114.8mg/ml；114.9mg/ml；115mg/ml；116mg/ml；117mg/ml；118mg/ml；119mg/ml；120mg/ml；121mg/ml；122mg/ml；123mg/ml；124mg/ml；125mg/ml；126mg/ml；127mg/ml；128mg/ml；129mg/ml；130mg/ml；131mg/ml；132mg/ml；133mg/ml；133.3mg/ml；133.4mg/ml；134mg/ml；135mg/ml；136mg/ml；137mg/ml；138mg/ml；139mg/ml；140mg/ml；141mg/ml；142mg/ml；143mg/ml；144mg/ml；145mg/ml；146mg/ml；147mg/ml；148mg/ml；149mg/ml；150mg/ml；151mg/ml；152mg/ml；153mg/ml；154mg/ml；155mg/ml；156mg/ml；157mg/ml；158mg/ml；159mg/ml；160mg/ml；161mg/ml；162mg/ml；163mg/ml；164mg/ml；165mg/ml；166mg/ml；167mg/ml；168mg/ml；169mg/ml；170mg/ml；171mg/ml；172mg/ml；173mg/ml；174mg/ml；175mg/ml；176mg/ml；177mg/ml；178mg/ml；179mg/ml；180mg/ml；181mg/ml；182mg/ml；183mg/ml；184mg/ml；185mg/ml；186mg/ml；187mg/ml；188mg/ml；189mg/ml；190mg/ml；191mg/ml；192mg/ml；193mg/ml；194mg/ml；195mg/ml；196mg/ml；197mg/ml；198mg/ml；199mg/ml；200mg/ml；201mg/ml；202mg/ml；203mg/ml；204mg/ml；205mg/ml；206mg/ml；207mg/ml；208mg/ml；209mg/ml；210mg/ml；211mg/ml；212mg/ml；213mg/ml；214mg/ml；215mg/ml；216mg/ml；217mg/ml；218mg/ml；219mg/ml；220mg/ml；221mg/ml；222mg/ml；223mg/ml；224mg/ml；225mg/ml；226mg/ml；227mg/ml；228mg/ml；229mg/ml；230mg/ml；231mg/ml；232mg/ml；233mg/ml；234mg/ml；235mg/ml；236mg/ml；237mg/ml；238mg/ml；239mg/ml；240...

【专利技术属性】
技术研发人员：K，
申请(专利权)人：瑞泽恩制药公司，
类型：发明
国别省市：