【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】al.,2018
；
Gregus et al.,2018
；
Papageorgiou et al.,2016)。
此外，已报道了背根神经节伤害感受器中的与
CIPN
相关的
TLR4
信号传导激活
(Chen et al.,2017
；
Li et al.,2021)。TLR4
或其信号传导接头分子
MyD88
和
TRIF(
单独或组合
)
的系统性缺乏在经顺铂处理的小鼠中减弱和预防痛觉过敏和痛觉超敏
(Hu et al.,2018
；
Pevida et al.,2013
；
Yan etal.,2019)。
然而，尚不清楚
TLR4
激活在其中引起痛觉超敏的细胞类型
。
技术实现思路
[0008]在一些替选实施方式中，提供了分离或重组的多肽
、
或嵌合多肽，其中所述多肽由
ApoA
‑
I
结合蛋白
(AIBP)
氨基酸序列和在
AIBP
氨基酸序列
N
末端的氨基酸序列组成或者包括
ApoA
‑
I
结合蛋白
(AIBP)
氨基酸序列和在
AIBP
氨基酸序列
N
末端的氨基酸序列，
[0009]其中在
AIBP
...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.
分离或重组的多肽，其中所述多肽包括
ApoA
‑
I
结合蛋白
(AIBP)
氨基酸序列和在
AIBP
氨基酸序列
N
末端的氨基酸序列，其中所述在
AIBP
氨基酸序列
N
末端的氨基酸序列由至少8个氨基酸组成，或者所述在
AIBP
氨基酸序列
N
末端的氨基酸序列的长度为
5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、
或
16
个或者更多个氨基酸，其中所述在
AIBP
氨基酸序列
N
末端的氨基酸序列能够诱导解折叠所述
AIBP
氨基酸序列中的隐蔽结构域
、
暴露所述
AIBP
氨基酸序列中的隐蔽结构域或以其他方式使所述
AIBP
氨基酸序列中的隐蔽结构域可接近以在相关生理条件下使所述多肽与
TLR4
结合，其中任选地“相关生理条件”是指在通过施用将多肽化合物提供给有此需要的受试者后，所述多肽化合物在体内经历的那些条件，条件是所述在
AIBP
氨基酸序列
N
末端的氨基酸序列并不包括
His
标签和蛋白水解切割位点，当在所述条件下作用于所述蛋白水解切割位点时导致失去所述
His
标签
。2.
根据权利要求1所述的分离或重组的多肽，其中所述在
AIBP
氨基酸序列
N
末端的氨基酸序列由8至
40
个连续氨基酸残基组成，其中3至
12
个氨基酸残基独立地选自由精氨酸
(R)、
组氨酸
(H)
和赖氨酸
(K)
组成的组
。3.
根据权利要求1所述的分离或重组的多肽化合物，其中所述在
AIBP
氨基酸序列
N
末端的氨基酸序列的
N
末端是分泌信号氨基酸序列
。4.
根据权利要求3所述的分离或重组的多肽化合物，其中所述分泌信号氨基酸序列是纤连蛋白分泌信号结构域
、
免疫球蛋白重链分泌信号结构域
、
免疫球蛋白
κ
轻链分泌信号结构域或白介素
‑2信号肽分泌信号结构域
。5.
根据权利要求4所述的分离或重组的多肽，其中所述纤连蛋白分泌信号结构域是
MLRGPGPGRLLLLAVLCLGTSVRCTETGKSKR(SEQ ID:NO:24)。6.
根据权利要求1所述的分离或重组的多肽，其中所述
AIBP
序列是
hAIBP(SEQ ID
：
No.6)
或
d24hAIBP(SEQ ID
：
No.8)。7.
根据权利要求1所述的分离或重组的多肽，其中所述在
AIBP
氨基酸序列
N
末端的氨基酸序列由6个连续组氨酸氨基酸残基
(HHHHHH
；
SEQID NO:1)
组成，其位于
AIBP
氨基酸序列的
TLR4
结合结构域的
N
末端
。8.
根据权利要求7所述的分离或重组的多肽化合物，其中所述多肽具有插入在
ApoA
‑
I
结合蛋白序列的
TLR4
结合结构域的
N
末端之间的凝血酶切割结构域，其中所述凝血酶切割结构域在所述结构域内具有一个或更多个氨基酸缺失和
/
或突变以使其功能上不可操作
。9.
根据权利要求1所述的分离或重组的多肽化合物，其中所述在
AIBP
氨基酸序列
N
末端的氨基酸序列为：
MSPIDPMGHHHHHHGRRRASVAAGILVPRGSPGLDGICSR(SEQ ID NO:2)
或
MSPIDPMGHHHHHHGRRRASVAAGILVPRGSDGDDGDDDR(SEQ ID NO:19),
分别在其凝血酶切割结构域具有氨基酸突变，从而使其功能上不可操作
。10.
根据权利要求1所述的分离或重组的多肽，其中所述在
AIBP
氨基酸序列
N
末端的氨基酸序列选自由以下组成的组：
TETGKSKR(SEQ ID NO:26),MDYKDHDGDYKDHDIDYKDDDDKLAAANS(SEQ ID NO:33),
和
MSPIDPMGHHHHHHGRRRASVAAGILVPAASPGLDGICSR(SEQID NO:7)。11.
根据权利要求
10
所述的分离或重组的多肽化合物，其中所述
AIBP
氨基酸序列是哺乳动物
AIBP
氨基酸序列
。12.
根据权利要求
11
所述的分离或重组的多肽化合物，其中所述哺乳动物
AIBP
氨基酸序列是人
AIBP
氨基酸序列
。13.
根据权利要求
12
所述的分离或重组的多肽化合物，其中所述人
AIBP
氨基酸序列是
NCBI
参考序列为
NP_658985.2
的
288
个氨基酸残基的全长氨基酸序列
。14.
根据权利要求
12
所述的分离或重组的多肽化合物，其中所述人
AIBP
氨基酸序列是具有来自所述
AIBP
氨基酸序列的第1‑
24
位氨基酸的缺失的
NCBI
参考序列为
NP_658985.2
的人
AIBP
氨基酸序列
。15.
一种药物组合物，其包括权利要求1至
15
中任一项所述的多肽化合物和至少一种适合于肠胃外施用的赋形剂
。16.
根据权利要求
16
所述的药物组合物，其中肠胃外施用是通过鞘内注射或鞘内植入
。17.
一种核酸化合物，其中所述核酸化合物包括编码权利要求1至
15
中任一项所述的多肽化合物的核酸序列
。18.
一种表达载体，其包括编码权利要求1至
15
中任一项所述的多肽化合物的核酸序列
。19.
根据权利要求
19
所述的表达载体，其中所述表达载体是重组腺病毒
。20.
一种通过增加或提高
ApoA
‑
I
结合蛋白
(APOA1BP、AIBP
或
AI
‑
BP)
的水平来治疗
、
改善
、
预防
、
逆转以下项或降低受试者中以下项的严重程度或持续时间
、
或者降低受试者中以下项的症状的严重程度的方法：
‑
神经病理性疼痛，
‑
炎症诱导的神经病理性疼痛，其中任选地，所述炎症诱导的神经病理性疼痛包括
Toll
样受体
4(TLR4)
介导的炎症诱导的神经病理性疼痛，
‑
神经或
CNS
炎症，其中任选地，所述神经或
CNS
炎症包括
TLR4
介导的神经或
CNS
炎症，
‑
痛觉超敏
(allodynia)
，其中任选地，所述痛觉超敏包括
TLR4
介导的痛觉超敏，
‑
神经或组织损伤后疼痛或神经病理性疼痛，其中任选地，所述神经或组织损伤后疼痛或神经病理性疼痛由创伤
、
化疗
、
关节炎
、
糖尿病或病毒感染产生或引起，或者是创伤
、
化疗
、
关节炎
、
糖尿病或病毒感染的后遗症，
‑
手术后疼痛或神经病理性疼痛，
‑
化疗诱导的周围神经病
(CIPN)(
例如，顺铂诱导的
CIPN
或痛觉超敏
)
，
‑
神经退行性疾病或病症，任选地慢性或进行性神经退行性疾病或病症，任选地阿尔茨海默氏病或慢性创伤性脑病
(CTE)
或相关
tau
蛋白病
、
创伤性脑损伤
(TBI)、
创伤后应激障碍
、
创伤性战争神经症，或创伤后应激综合征
(PTSS)
，
‑
原发性头痛，任选地偏头痛或丛集性头痛，
‑
痛觉过敏，
‑
青光眼或其他眼部炎性疾病，
‑
肺部炎症和哮喘，
‑
急性呼吸窘迫综合征
(ARDS)
，
‑
脓毒症，
‑
病毒感染，并且任选地，所述病毒包括流感或冠状病毒
(
任选地，冠状病毒是
COVID
‑
19)
或人类免疫缺陷病毒
(HIV)
或引起
HIV
感染的病毒
(
任选地，甲型
、
乙型或丙型流感
)
，或肝炎病毒
、
劳斯氏肉瘤病毒
(RSV)、
副粘病毒科病毒或麻疹病毒
、
副粘病毒属病毒或腮腺炎病毒
、
单纯疱疹病毒
(HSV)、
巨细胞病毒
(CMV)、
风疹病毒属病毒或风疹病毒
、
肠道病毒
、
病毒性脑膜炎
、
鼻病毒
、
水痘带状疱疹或水痘病毒
、
正痘病毒属病毒或天花或天花病毒
、EB
病毒
(EBV)、
腺病毒
、
汉坦病毒属病毒
、
黄病毒科病毒或登革热病毒
、
寨卡病毒或基孔肯雅病毒感染或其合并症，和
/
或
‑
血管炎症
、
动脉粥样硬化和心血管疾病，其中，所述方法包括：
(a)
提供制剂或药物组合物，所述制剂或药物组合物包括：
(i)
重组或合成的
ApoA
‑
I
结合蛋白
(APOA1BP、AIBP
或
AI
‑
BP)
多肽化合物或组合物，其具有至少约
10
个氨基酸
、
或约5至
20
个氨基酸
、
或约
10
至
100
个氨基酸，或约
20
至
80
个氨基酸，或约
30
至
50
个氨基酸的异源氨基末端氨基酸序列，或者在
AIBP
氨基末端具有
5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29
或
30
个或更多个氨基酸残基，所述氨基酸残基在
wt AIBP
中不存在或者是非天然的
(
对于
AIBP)
氨基酸残基或肽
(
也称为本文提供的
AIBP
变体
)
，并且任选地，所述异源氨基末端氨基酸序列包括肽标签，并且任选地，所述肽标签包括多组氨酸
(multi
‑
his)
标签，并且任选地，所述多组氨酸标签包括六个组氨酸
(HHHHHH(SEQ ID NO
：
1)))
，或
3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、
或
20
个或更多个组氨酸残基，任选地，所述异源氨基末端氨基酸序列包括酶切割位点，并且任选地，所述酶切割位点包括凝血酶切割位点，任选地，所述异源氨基末端氨基酸序列包括分泌信号，并且任选地，分泌信号包括纤连蛋白分泌信号
、
免疫球蛋白重链分泌信号或免疫球蛋白
κ
轻链分泌肽，或白细胞介素2信号肽，任选地，所述异源氨基末端氨基酸序列包括氨基酸序列
(SEQ ID NO:2)MSPIDPMGHHHHHHGRRRASVAAGILVPRGSPGLDGICSR
，其中所述变体能够解折叠或暴露
AIBP
分子中的隐蔽结构域或使
AIBP
分子中的隐蔽结构域可接近，所述隐蔽结构域包括第
25
‑
51
位氨基酸，其介导
AIBP
与
TLR4
的结合；
(ii)
编码
(i)
的
APOA1BP
多肽的重组核酸，并且任选地，表达或编码
APOA1BP
多肽或具有
APOA1BP
多肽活性的多肽的核酸包含在表达载剂
、
载体
、
重组病毒或等同物中，任选地，所述载体或病毒是或包括腺病毒载体或腺相关病毒
(AAV)
载体
、
逆转录病毒
、
慢病毒载体
、
单纯疱疹病毒
、
人类免疫缺陷病毒
(HIV)
或合成载体，任选地，所述
AAV
载体包括或者是：
腺相关病毒
(AAV)
或腺病毒载体，
AAV
血清型或变体
AAV5、AAV6、AAV8
或
AAV9、AAV
‑
DJ
或
AAV
‑
DJ/8
TM
(Cell Biolabs,Inc.,San Diego,CA)
，恒河猴来源的
AAV
，或恒河猴来源的
AAV AAVrh.10hCLN2
，
AAV
衣壳突变体或
AAV
杂合血清型，嗜器官性的
AAV、
或嗜心脏性的
AAV、
或心脏趋性的
AAVM41
突变体，其中任选地，将
AAV
工程化以提高靶向野生型
(wt)AAV
不允许的特定细胞类型的效率和
/
或提高仅感染目标细胞类型的效力，任选地，通过一种或更多种修饰将杂合
AAV
重新靶向或工程化为杂合血清型，所述修饰包括：
1)
衣壳转化，
2)
双特异性抗体吸附至衣壳表面，
3)
工程化镶嵌性衣壳，和
/
或
4)
工程化嵌合衣壳；
(iii)(i)
至
(ii)
中任一项所述的制剂或药物组合物，其中所述重组或合成的
ApoA
‑
I
结合蛋白
(APOA1BP、AIBP
或
AI
‑
BP)
多肽或蛋白质是或包括人或哺乳动物
APOA1BP、
或
AIBP1
或
AIBP2
序列的全部或部分；
(iv)(i)
至
(iii)
中任一项所述的制剂或药物组合物，其配制为用于体内施用；或配制为用于肠内或肠胃外施用，或用于口服
、
静脉内
(IV)
或鞘内
(IT)
施用，其中任选地，所述制剂或药物组合物，或重组
APOA1...
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