一种作为NAMPT-PDEδ双靶点抑制剂的化合物及其应用制造技术

本发明专利技术公开了一种作为NAMPT

【技术实现步骤摘要】
一种作为NAMPT
‑
PDE
δ
双靶点抑制剂的化合物及其应用


[0001]本专利技术属于医药
，具体地说，涉及一种作为NAMPT
‑
PDEδ双靶点抑制剂的化合物及其应用。

技术介绍

[0002]NAD在细胞生理过程中起着至关重要的作用，肿瘤细胞的快速增殖和更高的能量代谢等特征，使其对NAD生物合成途径的限速酶NAMPT更加敏感，因此NAMPT成为癌症治疗中热门的靶点。目前已发现的NAMPT抑制剂均能有效地、有选择性地降低肿瘤细胞内NAD水平，表现出较强的肿瘤细胞杀伤作用，且能够抑制小鼠移植瘤的生长。但大多数已报道的NAMPT小分子抑制剂存在剂量毒性问题，限制了其进一步应用。其中进入临床研究的NAMPT抑制剂有FK866和CHS828，然而这两个化合物均表现出了剂量限制性的血小板减少症、胃肠道症状等毒副作用，目前研究已处于停滞状态。因此，降低NAMPT抑制剂毒副作用已成为了NAMPT研究的重要方向。近年来，基于NAMPT的多靶点药物已成为一个研究热点，其能产生协同效应，发挥更高的药效，同时还有效降低药物副作用。因此，基于NAMPT与其具有协同抗癌活性的靶点，设计开发新型双靶点抑制剂，可能是实现细胞内多靶点平衡调节，减少毒副作用，提高抗癌疗效的有效策略。
[0003]KRAS蛋白作为一个二元分子开关，在激活状态下KRAS蛋白的三磷酸鸟苷(guanosine triphosphate，GTP)结合位点与GTP结合，将效应蛋白募集至细胞膜上，进而激活Mst1、PI3K/Akt、MAPK等下游生长增殖相关信号通路，引起细胞增殖；当KRAS蛋白处于失活状态时，KRAS
‑
GTP复合物被水解，此时KRAS蛋白迅速与二磷酸鸟苷(guanosine diphosphate，GDP)结合形成KRAS
‑
GDP复合物，并因此停止对下游生长增殖信号通路的激活。而癌变状态下，KRAS突变损害蛋白内在GTP酶活性，阻止其从活性形式GTP向非活性形式GDP的转化，使KRAS蛋白持续和GTP结合并持久激活下游生长增殖信号通路，从而导致细胞过度增殖和癌症的发生。近年来，针对突变型KRAS蛋白的靶向药物一直是医药领域的研究热点。然而，由于KRAS蛋白体积小、表面平坦，缺乏传统小分子药物可以结合的“深口袋”结构，且与GTP结合紧密，多年来一直没有有效药物，因此被认为是“难成药靶标”(Undruggable Target)。目前，先后有多种靶向KRAS蛋白的药物处于临床试验阶段，进展十分缓慢或面临失败。因此，研发新型广谱KRAS蛋白干预策略对癌症治疗具有重要的研究价值。
[0004]KRAS信号传导的功能主要取决于其在细胞内的位置，研究发现PDEδ在调节KRAS蛋白在细胞膜上的定位中发挥着重要作用。PDEδ是Pde6d基因编码蛋白，其疏水空腔能够结合KRAS蛋白的法尼基，增强其在细胞内的扩散，同时PDEδ能促进KRAS在细胞膜上的正确定位和富集，对维持KRAS蛋白的相关信号通路起着关键作用。因此，通过靶向抑制PDEδ，阻断KRAS
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PDEδ蛋白
‑
蛋白相互作用能够有效干扰KRAS信号的传导，广谱阻断KRAS下游的信号通路，发挥抗胰腺癌作用。例如，基于AlphaScreen筛选发现的苯二磺胺类、苯并咪唑类化合物等PDEδ小分子抑制剂均显示出高效抑制KRAS
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PDEδ蛋白
‑
蛋白相互作用的活性。然而，现有
的PDEδ小分子抑制剂普遍存在细胞活性低、成药性能差等问题，进一步的结构优化仍未显著提升其代谢稳定性。此外，蛋白结合活性与抗肿瘤活性不匹配是PDEδ小分子抑制剂研究所面临的主要问题之一，尤其是到目前为止，PDEδ小分子抑制剂体内抗肿瘤药效尚未见报道。细胞活性和体内药效的提升是当前PDEδ小分子抑制剂研发的瓶颈问题。因此，通过拓展化学结构类型，研发更为高效的PDEδ抑制剂可能是治疗胰腺癌的新思路。此外，PDEδ蛋白的功能还没有研究透彻，与其他靶点间的协作机制仍有待进一步阐明，需要开发合适的工具分子辅助研究蛋白的协同功能。
[0005]研究发现，PDEδ和NAMPT在调控细胞代谢的内稳态上具有一定协同效应。KRAS蛋白突变可导致多条代谢通路改变，这是肿瘤代谢重编程的重要驱动因素，对胰腺癌的发生发展至关重要，NAD是其中关键的辅因子。由此推测同时抑制NAMPT和PDEδ两个靶点，共同促使胰腺癌细胞代谢通路趋向稳定，能够产生抗胰腺癌协同作用。基于上述理论，PDEδ抑制剂4与NAMPT抑制剂MS0开展了协同抗胰腺癌活性测试(协同指数CI<1.0)，提示PDEδ和NAMPT信号通路存在协同。上述证据表明，设计PDEδ/NAMPT双靶点抑制剂有望成为研发胰腺癌治疗药物的新策略。
[0006]研究发现NAMPT抑制剂和PDEδ抑制剂均可分为头部基团、链接基团、尾部基团三部分。都具有相似的链状骨架结构特征：1)头部基团，由含氮杂环和氢键受体构成的核心基团，模拟底物结构；2)烷基或芳基连接子，结合蛋白的疏水性腔道；3)尾部基团指向蛋白表面。NAMPT抑制剂的活性必须基团在头部，尾部为活性非必须基团朝向蛋白表面一侧；同样，PDEδ抑制剂活性非必须基团指向蛋白表面，当对其进行结构改造后可起到增强活性的作用，这为构建PDEδ/NAMPT双靶点抑制剂提供了可行性依据。

技术实现思路

[0007]本专利技术的目的是提供一种作为NAMPT
‑
PDEδ双靶点抑制剂的化合物。
[0008]本专利技术的第二目的是提供一种所述作为NAMPT
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PDEδ双靶点抑制剂的化合物在制备NAMPT
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PDEδ双靶点抑制剂中的应用。
[0009]为了实现上述目的，本专利技术采用的技术方案如下：
[0010]本专利技术的第一方面提供了一种作为NAMPT
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PDEδ双靶点抑制剂的化合物或其药用盐，结构通式选自以下结构的一种：
[0011][0012]其中，X选自键、
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CH2‑
、
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CH2CH2‑
、
‑
CH2CH2CH2‑
、
‑
CH2CH2CH2CH2‑
、
‑
CH2CH2CH2CH2CH2‑
、
[0013][0014]R1选自
[0015]R2选自氢、卤素(氟、氯、溴、碘)、C1～C10烷氧基(如甲氧基、乙氧基、异丙氧基、正丙氧基、叔丁氧基、正丁氧基等)、C1～C10烷基(如甲基、乙基、异丙基、正丙基、叔丁基、正丁基等)；
[0016]R3选自氢、卤素(氟、氯、溴、碘)、C1～C10烷氧基(如甲氧基、乙氧基、异丙氧基、正丙氧基、叔丁氧基、正丁氧基等)、C1～C10烷基(如甲基、乙基、异丙基、正丙基、叔丁基、正丁基等)；
[0017]R4选自氢、卤素(氟、氯本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种作为NAMPT
‑
PDEδ双靶点抑制剂的化合物或其药用盐，其特征在于，结构通式选自以下结构的一种：其中，X选自键、
‑
CH2‑
、
‑
CH2CH2‑
、
‑
CH2CH2CH2‑
、
‑
CH2CH2CH2CH2‑
、
‑
CH2CH2CH2CH2CH2‑
、R1选自R2选自氢、卤素、C1～C10烷氧基、C1～C10烷基；R3选自氢、卤素、C1～C10烷氧基、C1～C10烷基；R4选自氢、卤素、C1～C10烷氧基、C1～C10烷基；R5选自氢、卤素、C1～C10烷氧基、C1～C10烷基；R6选自氢、卤素、C1～C10烷氧基、C1～C10烷基；R7选自氢、卤素；R8选自氢、卤素；R9选自氢、卤素；R
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【专利技术属性】
技术研发人员：董国强，盛春泉，陈振倩，
申请(专利权)人：华东理工大学，
类型：发明
国别省市：