一种单抗修饰的姜黄素衍生物作为核交联剂的前药纳米粒子及其制备方法与应用技术

本发明专利技术公开了一种单抗修饰的姜黄素衍生物作为核交联剂的前药纳米粒子及其制备方法与应用，核交联的“姜黄素

【技术实现步骤摘要】
一种单抗修饰的姜黄素衍生物作为核交联剂的前药纳米粒子及其制备方法与应用


[0001]本专利技术属于生物医用高分子材料领域，具体涉及一种单抗修饰的姜黄素衍生物作为核交联剂的前药纳米粒子的制备方法及其在癌症治疗中的应用。

技术介绍

[0002]目前癌症的治疗方法主要是手术治疗、化疗、放疗等。其中，传统的化疗药物在肿瘤部位蓄积浓度较低，对人体毒副作用较大。随着材料学、药剂学的发展，采用纳米技术递送抗肿瘤药物已经成为研究热点。在研究过程中，如何进一步提高纳米粒子稳定性和实现药物的精准释放是该领域一直备受关注的两个重点问题。
[0003]由两亲性聚合物形成的胶束是最重要的药物/纳米载体制剂产品之一，其核心部分适用于包裹疏水剂，而外壳可用于将药物靶向疾病区域。作为自组装纳米结构的胶束，它们在稀释或高浓度时都趋于解离。为了克服该问题，研究者们通过在胶束的核、壳或界面部分中采用共价键交联，来防止胶束解离并调节药物释放行为。这些系统可以设计为刺激响应性系统，其中交联在特定条件下（例如低pH值或还原性环境）可降解或水解，以增强药物递送。
[0004]姜黄素是一种小分子疏水性药物，近年来由于其抗炎、抗氧化、抗病毒、抗癌等作用受到研究者们的关注。已有文献证实姜黄素以多种途径发挥抗癌功能，包括：改变肿瘤的表观遗传学特征，抑制肿瘤细胞周期，促进凋亡，抑制肿瘤转移和肿瘤血管的形成，抑制转录等。这赋予了姜黄素对抗肺癌、乳腺癌、前列腺癌等多种癌症的能力。姜黄素的两个酚羟基都具有一定的活性，如何利用姜黄素的这种特殊结构是一个重要的课题，目前关于这方面的应用很少。在现有技术中，尽管有一些关于核交联的纳米前药用于癌症治疗的报道，但将药物修饰为核交联剂的报道并不多见，因此在这方面的研发是很有意义的。同时，在载药纳米粒子表面修饰单克隆抗体，可以使药物主动靶向富集到病灶部位，通过刺激响应性释放出原药，从而进一步增强药物递送。

技术实现思路

[0005]本专利技术的目的是提供一种单抗修饰的姜黄素衍生物作为核交联剂的前药纳米粒子的制备方法及应用。该纳米粒子以药物姜黄素衍生物作为疏水核交联剂，具有还原响应性，亲疏水主链具有良好的生物相容性，单抗修饰的姜黄素衍生物作为核交联剂的前药纳米粒子具有主动靶向肿瘤细胞并抑制肿瘤细胞增殖的能力，可用作制备抗癌药物。
[0006]为达到上述目的，本专利技术制备亲水段末端含烯基、疏水段侧链含炔基的两亲性聚合物；再将两亲性聚合物主链与含叠氮端基及二硫键修饰的姜黄素衍生物反应，获得核交联的“姜黄素
‑
聚合物”前药；最后，使用还原剂三
‑
（2
‑
甲酰乙基）膦盐酸盐还原抗体铰链区的二硫键，通过还原得到的巯基与核交联前药纳米粒子亲水端的烯丙基进行迈克尔加成反应，得到单克隆抗体修饰的姜黄素衍生物作为核交联剂的前药纳米粒子。由于姜黄素衍生
物含有二硫键结构，且纳米粒子表面修饰上了单克隆抗体，因此，制备得到的核交联纳米粒子可以主动靶向肿瘤细胞且具有“还原”响应性。
[0007]本专利技术具体的技术方案为：一种单抗修饰的姜黄素衍生物作为核交联剂的前药纳米粒子的制备方法，包括以下步骤，将主链、姜黄素衍生物反应，得到聚合物前药；所述聚合物前药组装后连接单抗，得到单抗修饰的姜黄素衍生物作为核交联剂的前药纳米粒子；所述主链包括亲水段与疏水段。
[0008]一种姜黄素衍生物作为核交联剂的前药纳米粒子的制备方法，包括以下步骤，将主链、姜黄素衍生物反应，得到聚合物前药；所述聚合物前药组装，得到姜黄素衍生物作为核交联剂的前药纳米粒子；所述主链包括亲水段与疏水段。
[0009]一种姜黄素衍生物聚合物前药的制备方法，包括以下步骤，将主链、姜黄素衍生物反应，得到姜黄素衍生物聚合物前药；所述主链包括亲水段与疏水段，为两亲性聚合物。
[0010]本专利技术中，所述亲水段为烯丙基聚乙二醇；所述疏水段为含炔基的聚磷酸酯；所述姜黄素衍生物为含叠氮端基及二硫键修饰的姜黄素衍生物，为核交联剂。
[0011]上述主链缩写为：APEG
‑
b
‑
PBYP，姜黄素衍生物缩写为：N3‑
ss
‑
CUR
‑
ss
‑
N3，上述单抗修饰的姜黄素衍生物作为核交联剂的前药纳米粒子缩写为：R
‑
mAb @CCL NPs，其中，单克隆抗体可选择曲妥珠单抗、CD147单抗、CD163单抗或CD326单抗等。优选的技术方案中，两亲性聚合物主链的数均分子量为5.5
×
103g mol
‑1～7.5
×
103g mol
‑1，核交联剂的分子量为9.5
×
102g mol
‑1，单克隆抗体（单抗）的分子量为3.5
×
104g mol
‑1～4.5
×
104g mol
‑1。
[0012]本专利技术中，所述反应在“点击”化学反应催化剂和配体的存在下进行，反应的温度为25℃～45℃，反应时间为12 h～24 h。
[0013]本专利技术中，所述组装为在溶剂中自组装。
[0014]上述技术方案中，姜黄素通过叠氮基团与主链疏水性聚磷酸酯段键合；核交联的“姜黄素
‑
聚合物”前药纳米粒子在结构上含有的疏水性炔丙基聚磷酸酯（PBYP）链段及交联的姜黄素部分，在水相介质中，用于形成胶束的内核；而亲水性烯丙基聚乙二醇部分在内核的外层，形成胶束的外壳，起到稳定胶束的作用；在“姜黄素
‑
聚合物”前药纳米粒子表面偶联单克隆抗体，赋予纳米粒子主动靶向的能力。在谷胱甘肽条件下二硫键可发生氧化还原反应，前药胶束结构被破坏，释放出原药姜黄素。
[0015]本专利技术公开了上述制备方法制备的单抗修饰的姜黄素衍生物作为核交联剂的前药纳米粒子、姜黄素衍生物作为核交联剂的前药纳米粒子或者姜黄素衍生物聚合物前药。进一步公开了上述单抗修饰的姜黄素衍生物作为核交联剂的前药纳米粒子、姜黄素衍生物作为核交联剂的前药纳米粒子或者姜黄素衍生物聚合物前药在制备靶向性刺激敏感型抗癌药物中的应用。
[0016]本专利技术公开了一种靶向性刺激敏感型抗癌药物，其活性成分为上述单抗修饰的姜黄素衍生物作为核交联剂的前药纳米粒子、姜黄素衍生物作为核交联剂的前药纳米粒子或者姜黄素衍生物聚合物前药。
[0017]本专利技术公开的上述单抗修饰的姜黄素衍生物作为核交联剂的前药纳米粒子的制备方法，具体包括以下步骤：（1）惰性气体气氛条件下，在“点击”化学反应催化剂和配体的存在下，以烯丙基聚
乙二醇为亲水段、含炔基的聚磷酸酯为疏水段的主链与含叠氮端基及二硫键修饰的姜黄素衍生物为原料，以无水N,N
‑
二甲基甲酰胺为溶剂，通过“点击”化学法，制备核交联“姜黄素
‑
聚合物”前药；（2）将核交联“姜黄素
‑
聚合物”前药分散在良溶剂中，滴加去离子水，混合搅拌本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种单抗修饰的姜黄素衍生物作为核交联剂的前药纳米粒子的制备方法，其特征在于，包括以下步骤，将主链、姜黄素衍生物反应，得到聚合物前药；所述聚合物前药组装后连接单抗，得到单抗修饰的姜黄素衍生物作为核交联剂的前药纳米粒子；所述主链包括亲水段与疏水段。2.一种姜黄素衍生物作为核交联剂的前药纳米粒子的制备方法，其特征在于，包括以下步骤，将主链、姜黄素衍生物反应，得到聚合物前药；所述聚合物前药组装，得到姜黄素衍生物作为核交联剂的前药纳米粒子；所述主链包括亲水段与疏水段。3.一种姜黄素衍生物聚合物前药的制备方法，其特征在于，包括以下步骤，将主链、姜黄素衍生物反应，得到姜黄素衍生物聚合物前药；所述主链包括亲水段与疏水段。4.根据权利要求1、权利要求2或者权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述亲水段为烯丙基聚乙二醇；所述疏水段为含炔基的聚磷酸酯；所述姜黄素衍生物为含叠氮端基及二硫键修饰的姜黄素衍生物。5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述主链的化学结构...

【专利技术属性】
技术研发人员：倪沛红，李海姣，张明祖，何金林，
申请(专利权)人：苏州大学，
类型：发明
国别省市：