一种具有靶向功能的核壳壳结构药物胶束及其制备方法技术

本发明专利技术属于药物载体领域，具体涉及一种具有靶向功能的核壳壳结构药物胶束及其制备方法。本发明专利技术所述制备方法能在载药胶束壳表面生成的多酚/金属复合物层，其既可作为载药胶束的“保护层”，也可作为“活性层”并赋予胶束相关的生物学功能；同时该多酚/金属复合物层具有大量的活性官能团，如酚羟基、胺基、羧基、双键等，且此类官能团可作为二次反应平台，与具有靶向功能的多肽反应，使所述核壳壳结构胶束同时具有优异的稳定性、生物相容性和靶向性，既延长了载药胶束的循环代谢时间也提高了药物在病灶位置的富集率，并可进一步用于如肿瘤、急/慢性肾脏病、干眼症、心血管疾病、消化道疾病等的治疗。病等的治疗。病等的治疗。

【技术实现步骤摘要】
一种具有靶向功能的核壳壳结构药物胶束及其制备方法


[0001]本专利技术属于药物载体领域，具体涉及一种具有靶向功能的核壳壳结构药物胶束及其制备方法。

技术介绍

[0002]聚合物胶束是指由两亲性聚合物在溶液中自动组装形成的粒径在10~100 nm的载药体系。它能提高药物的溶解性、提高药物在体内的半衰期、降低药物毒性、延缓药物释放等诸多有点，使得其在肿瘤成像方面、抗肿瘤药物递送方面、癌症免疫治疗方面、急/慢性肾脏病方面等被广泛应用研究。
[0003]但是目前聚合物胶束本身存在一些问题：1）一般胶束经过静脉注射进入血液循环体系时，相当于被无限倍稀释，如果胶束的临界胶束浓度值较高，会导致胶束结构的破坏，药物提前释放，使得治疗效果不理想甚至无法治疗。
[0004]2）当胶束粒子表面携带正电荷或者疏水基团时，载体表面与蛋白质、（吞噬）细胞膜的作用增强，粒子进入血液循环系统后很快就会被体内的免疫系统清除，并且具有很强的细胞细胞毒性。而目前对疏水性药物进行负载时主要通过化学合成的方法在胶束外壳引入聚乙二醇等亲水基团，以增加载药胶束的水溶性和生物相容性，然而此方法需要复杂的合成工艺，且效率低、难以放大至工业化生产。
[0005]3）并不是所有的载药胶束都可以在壳层有效的修饰一层聚乙二醇或者其他亲水性物质；特别是对油包水型的载药胶束，其壳层是非水溶性聚合物，难以实现胶束外表面亲水性改变。
[0006]故基于此，提出本专利技术技术方案。

技术实现思路

[0007]专利技术人经过长期研究总结，理想的载药胶束必须满足一定的条件，如：（1）具备高的药物装载性能；（2）在血液循环过程中适当的稳定性；（3）在作用部位适当的释放机制；（4）良好的生物相容性；（5）制备和纯化方法简便，容易放大至工业化生产；（6）具有较长的体内循环时间及靶向功能。
[0008]为了解决现有技术存在的问题，本专利技术提供了一种具有靶向功能的核壳壳结构药物胶束的制备方法，所述制备方法包括如下步骤：（1）将载药胶束分散于乙醇/水混合溶液中，得到胶束悬浊液；（2）在所述胶束悬浊液中，依次加入多酚类酸性缓冲液、多胺基酸性缓冲液和氧化剂酸性缓冲液，得到第一混合液；所述第一混合液反应后，得到第一反应液；（3）将所述第一反应液离心分离，弃去上清液，然后依次清洗、干燥，得到第一改性胶束；（4）将所述第一改性胶束采用酸性缓冲液重悬，并加入金属离子酸性缓冲液，得到
第二混合液；所述第二混合液反应后，得到第二反应液；（5）将所述第二反应液离心分离，弃去上清液，然后依次清洗、干燥，得到第二改性胶束；（6）将具有靶向功能的多肽溶解于PBS缓冲液中，然后悬置所述第二改性胶束，得到第三混合液；所述第三混合液于紫外光下进行反应，再离心分离，弃去上清液，即得所述具有靶向功能的核壳壳结构药物胶束。
[0009]为便于立即本专利技术，对本专利技术的反应原理进行说明：本专利技术首先将载药胶束均匀分散在乙醇/水混合溶液中，酸性环境下，通过多酚类化合物、多胺基化合物在氧化剂的作用下氧化、交联，在胶束表面形成一层均匀致密的多酚纳米“保护层”（第一层壳），该保护层含具有多酚的生物学功能，如抗氧化、调节炎症、清除自由基等，然后经过高速离心弃上清液将胶束充分清洗；再在酸性溶液中，使微量金属离子与胶束保护层中的酚羟基螯合，金属离子充当一个螺钉连接作用从而增加胶束保护层的结构和功能稳定性，最终在胶束外层形成多功能的“盔甲”层（第二层壳），避免了载药胶束在体内的快速降解和机体清除，提高了药物在体内的稳定性并延长了循环代谢时间；通过与胶束壳表面的多种活性官能团（如酚羟基、胺基、羧基、双键等）作用，将具有靶向功能的多肽修饰在核壳胶束外表面，可赋予核壳结构胶束靶向功能，从而获得一个具有核壳结构且可进行功能分子二次修饰的载药胶束。
[0010]优选地，步骤（1）中，所述载药胶束为阴离子载药胶束、阳离子载药胶束、两性型载药胶束、多元醇型载药胶束、聚氧乙烯型载药胶束或聚氧乙烯
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聚氧丙烯型载药胶束中的一种；所述乙醇/水混合溶液中，乙醇与水的体积比为0.5~5:0.5~5。更优选地，所述胶束为泊洛沙姆188；所述乙醇与水的体积比为0.5:4.5。
[0011]优选地，步骤（2）中，所述多酚类酸性缓冲液由多酚类化合物和酸性缓冲液混合而成，所述多酚类化合物为单宁酸、没食子酸、丹酚酸B、表没食子儿茶素没食子酸酯、表儿茶素没食子酸酯、表儿茶素、表没食子儿茶素、邻苯二酚、邻苯三酚、黄酮类中的一种或两种以上的组合；和/或，步骤（2）中，所述多胺基酸性缓冲液由多胺基化合物和酸性缓冲液混合而成，所述多胺基化合物为乙二胺、戊二胺、2,2,4
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三甲基六亚甲基二胺、1,8
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二氨基辛烷、甲基环己烷二胺、1,3
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二氨基甲基环己烷、2,4,6
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三氨甲基环己烷、1,4
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双二氨已基环己烷、2
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(3,4
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二羟基苯基)乙胺中的一种或两种以上的组合；和/或，步骤（2）中，所述氧化剂酸性缓冲液由氧化剂和酸性缓冲液混合而成，所述氧化剂为过氧化氢、过硫酸铵、浓硝酸、高碘酸钠、高锰酸钾、重铬酸钾中的一种或两种以上的组合；和/或，步骤（4）中，所述金属离子酸性缓冲液由金属离子和酸性缓冲液混合而成，所述金属离子为铜离子、银离子、锌离子和铁离子中的一种或两种以上的组合。
[0012]优选地，所述酸性缓冲液的pH为3~7；所述酸性缓冲液为乙酸
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乙酸盐缓冲液、2
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(N
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吗啡啉)乙磺酸缓冲液、甘氨酸
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盐酸缓冲液、邻苯二甲酸
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盐酸缓冲液、邻苯二甲酸氢钾
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氢氧化钠缓冲液、磷酸氢二钠
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柠檬酸缓冲液、柠檬酸
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氢氧化钠
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盐酸缓冲液、柠檬酸
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柠檬酸钠缓冲液中的一种。
[0013]优选地，步骤（2）中，在所述第一混合液中，所述载药胶束的浓度为0.5~10 mg/mL，
所述多酚类化合物的浓度为0.5~10 mg/mL，所述多胺基化合物的浓度为0.5~10 mg/mL，所述氧化剂的浓度为0.5~10 mg/mL。更优选地，所述胶束的浓度为2 mg/mL，所述多酚类化合物的浓度为1 mg/mL，所述多胺基化合物的浓度为1 mg/mL，所述氧化剂的浓度为0.5 mg/mL。
[0014]优选地，步骤（4）中，在所述第二混合液中，所述第一改性胶束的浓度为0.5~10 mg/mL，所述金属离子的浓度为0.01~0.5 mg/mL。更优选地，所述第一改性胶束的浓度为2 mg/mL，所述金属离子的浓度为0.05 mg/mL。
[0015]优选地，步骤（2）和步骤（4）中，反应的温度为10~40℃，反应的时间为0.1~10h。更优选地，步骤（2）中，反应的温度为30℃，反应的时间为1h；步骤（4）中，反应的温本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种具有靶向功能的核壳壳结构药物胶束的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括如下步骤：（1）将载药胶束分散于乙醇/水混合溶液中，得到胶束悬浊液；（2）在所述胶束悬浊液中，依次加入多酚类酸性缓冲液、多胺基酸性缓冲液和氧化剂酸性缓冲液，得到第一混合液；所述第一混合液反应后，得到第一反应液；（3）将所述第一反应液离心分离，弃去上清液，然后依次清洗、干燥，得到第一改性胶束；（4）将所述第一改性胶束采用酸性缓冲液重悬，并加入金属离子酸性缓冲液，得到第二混合液；所述第二混合液反应后，得到第二反应液；（5）将所述第二反应液离心分离，弃去上清液，然后依次清洗、干燥，得到第二改性胶束；（6）将具有靶向功能的多肽溶解于PBS缓冲液中，然后悬置所述第二改性胶束，得到第三混合液；所述第三混合液于紫外光下进行反应，再离心分离，弃去上清液，即得所述具有靶向功能的核壳壳结构药物胶束。2.根据权利要求1所述具有靶向功能的核壳壳结构药物胶束的制备方法，其特征在于，步骤（1）中，所述载药胶束为阴离子载药胶束、阳离子载药胶束、两性型载药胶束、多元醇型载药胶束、聚氧乙烯型载药胶束或聚氧乙烯
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聚氧丙烯型载药胶束中的一种；所述乙醇/水混合溶液中，乙醇与水的体积比为0.5~5:0.5~5。3.根据权利要求1所述具有靶向功能的核壳壳结构药物胶束的制备方法，其特征在于，步骤（2）中，所述多酚类酸性缓冲液由多酚类化合物和酸性缓冲液混合而成，所述多酚类化合物为单宁酸、没食子酸、丹酚酸B、表没食子儿茶素没食子酸酯、表儿茶素没食子酸酯、表儿茶素、表没食子儿茶素、邻苯二酚、邻苯三酚、黄酮类中的一种或两种以上的组合；和/或，步骤（2）中，所述多胺基酸性缓冲液由多胺基化合物和酸性缓冲液混合而成，所述多胺基化合物为乙二胺、戊二胺、2,2,4
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三甲基六亚甲基二胺、1,8
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二氨基辛烷、甲基环己烷二胺、1,3
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二氨基甲基环己烷、2,4,6
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三氨甲基环己烷、1,4
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双二氨已基环己烷、2
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(3,4
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二羟基苯基)乙胺中的一种或两种以上的组合；和/或，步骤（2）中，所述氧化剂酸性缓冲液由氧化剂和酸性缓冲液混合而成，所述氧化剂为过氧化氢、过硫酸铵、浓硝酸、高碘...

【专利技术属性】
技术研发人员：李林华，曾筱茜，付平，
申请(专利权)人：四川大学华西医院，
类型：发明
国别省市：