一种具有多功能的核壳壳结构药物胶束及其制备方法技术

本发明专利技术属于药物载体领域，具体涉及一种具有多功能的核壳壳结构药物胶束及其制备方法。所述制备方法采用多酚类化合物、多胺基化合物、氧化剂和金属离子对药物胶束进行改性，使得在药物胶束外形成的多酚复合物层既可以作为药物胶束的“保护层”也可以作为“活性层”赋予胶束相关的生物学功能。另外，金属离子与多酚复合物层相螯合，既增强了胶束“保护层”的稳定性，又增加了相应的生物学功能。所述制备方法操作简单，反应条件温和，药物胶束仅通过与多酚化合物、多胺基化合物和金属离子作用，即可制备穿戴“盔甲”的多功能药物胶束，并可进一步用于如肿瘤、急/慢性肾脏病、心血管疾病、消化道疾病等的治疗。化道疾病等的治疗。化道疾病等的治疗。

【技术实现步骤摘要】
一种具有多功能的核壳壳结构药物胶束及其制备方法


[0001]本专利技术属于药物载体领域，具体涉及一种具有多功能的核壳壳结构药物胶束及其制备方法。

技术介绍

[0002]聚合物胶束是指由两亲性聚合物在溶液中自动组装形成的粒径在10~100 nm的载药体系。它能提高药物的溶解性、提高药物在体内的半衰期、降低药物毒性、延缓药物释放等诸多有点，使得其在肿瘤成像方面、抗肿瘤药物递送方面、癌症免疫治疗方面、急/慢性肾脏病方面等被广泛应用研究。
[0003]但是目前聚合物胶束本身存在一些问题：1）一般胶束经过静脉注射进入血液循环体系时，相当于被无限倍稀释，如果胶束的临界胶束浓度值较高，会导致胶束结构的破坏，药物提前释放，使得治疗效果不理想甚至无法治疗。
[0004]2）当胶束粒子表面携带正电荷或者疏水基团时，载体表面与蛋白质、（吞噬）细胞膜的作用增强，粒子进入血液循环系统后很快就会被体内的免疫系统清除，并且具有很强的细胞细胞毒性。而目前对疏水性药物进行负载时主要通过化学合成的方法在胶束外壳引入聚乙二醇等亲水基团，以增加载药胶束的水溶性和生物相容性，然而此方法需要复杂的合成工艺，且效率低、难以放大至工业化生产。
[0005]3）并不是所有的载药胶束都可以在壳层有效的修饰一层聚乙二醇或者其他亲水性物质；特别是对油包水型的载药胶束，其壳层是非水溶性聚合物，难以实现胶束外表面亲水性改变。
[0006]4）对于合成或者半合成的高分子材料而言，材料本身直接暴露于血液或者组织环境中，其安全性和经济性也制约了聚合物胶束的生物血液应用。
[0007]因此，亟待开发一种简单、高效、适用性广、绿色、经济的方法，在载药胶束壳外形成一层具有多功能的“盔甲”层，以同时提高载药胶束的稳定性、生物相容性、药物利用率并减少药物对机体的毒副作用。
[0008]故基于此，提出本专利技术技术方案。

技术实现思路

[0009]为了解决现有技术存在的问题，本专利技术提供了一种具有多功能的核壳壳结构药物胶束的制备方法，所述制备方法包括如下步骤：（1）将载药胶束分散于乙醇/水混合溶液中，得到胶束悬浊液；（2）将多酚类化合物、多胺基化合物、氧化剂和金属离子分别溶解于酸性缓冲液中，分别得到多酚类缓冲液、多胺基缓冲液、氧化剂缓冲液和金属离子缓冲液；（3）在所述胶束悬浊液中，依次加入所述多酚类缓冲液、所述多胺基缓冲液和所述氧化剂缓冲液，得到第一混合液；所述第一混合液经反应后，得到第一反应液；
（4）将所述第一反应液离心分离以弃去上清液，然后依次清洗、干燥，得到改性胶束；（5）将所述改性胶束采用酸性缓冲液重悬，并加入所述金属离子缓冲液，得到第二混合液；所述第二混合液经反应后，得到第二反应液；（6）将所述第二反应液离心分离以弃去上清液，然后依次清洗、干燥，即得到所述具有多功能的核壳壳结构药物胶束。
[0010]为便于理解本专利技术，对本专利技术的反应原理进行说明：本专利技术首先将胶束颗粒均匀分散在乙醇/水混合溶液中，在酸性环境下，再通过多酚类化合物、多胺基化合物在氧化剂的作用下氧化、交联，在胶束表面形成一层由多酚纳米颗粒构成的均匀致密的“保护层”（第一层壳），然后经过离心弃上清液将胶束充分清洗；再于酸性溶液中，使金属离子与胶束“保护层”中的酚羟基螯合，充当一个“螺钉”连接的作用从而增加胶束保护层结构和功能的稳定性，最终在胶束外层形成多功能的“盔甲”层（第二层壳），从而能够避免药物胶束在体内的快速降解和被机体代谢的情况，提高了药物在体内的停留时间和利用率。
[0011]优选地，步骤（1）中，所述载药胶束为阴离子载药胶束、阳离子载药胶束、两性型载药胶束、多元醇型载药胶束、聚氧乙烯型载药胶束或聚氧乙烯
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聚氧丙烯型载药胶束中的一种；所述乙醇/水混合溶液中，乙醇与水的体积比为0.5~5:0.5~5。
[0012]优选地，所述载药胶束为载药吐温
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80胶束，所述乙醇与水的体积比为1:4。
[0013]优选地，步骤（2）中，所述多酚类化合物为单宁酸、没食子酸、丹酚酸B、表没食子儿茶素没食子酸酯、表儿茶素没食子酸酯、表儿茶素、表没食子儿茶素、邻苯二酚、邻苯三酚、黄酮类中的一种或两种以上的组合；所述多胺基化合物为乙二胺、戊二胺、2,2,4
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三甲基六亚甲基二胺、1,8
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二氨基辛烷、甲基环己烷二胺、1,3
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二氨基甲基环己烷、2,4,6
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三氨甲基环己烷、1,4
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双二氨已基环己烷、2
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(3,4
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二羟基苯基)乙胺中的一种或两种以上的组合；所述氧化剂为过氧化氢、过硫酸铵、浓硝酸、高碘酸钠、高锰酸钾、重铬酸钾中的一种或两种以上的组合；所述金属离子为锰离子、铜离子、镍离子、银离子、锌离子、铁离子中的一种或两种以上的组合。
[0014]优选地，所述酸性缓冲液的pH为3~7，更优选地，所述酸性缓冲液的pH为5；所述酸性缓冲液为乙酸
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乙酸盐缓冲液、2
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(N
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吗啡啉)乙磺酸缓冲液、甘氨酸
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盐酸缓冲液、邻苯二甲酸
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盐酸缓冲液、邻苯二甲酸氢钾
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氢氧化钠缓冲液、磷酸氢二钠
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柠檬酸缓冲液、柠檬酸
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氢氧化钠
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盐酸缓冲液或柠檬酸
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柠檬酸钠缓冲液中的一种。
[0015]优选地，步骤（3）中，所述第一混合液中，所述载药胶束的浓度为0.5~10 mg/mL，所述多酚类化合物的浓度为0.5~10 mg/mL，所述多胺基化合物的浓度为0.5~10 mg/mL，所述氧化剂的浓度为0.5~10 mg/mL。更优选地，所述载药胶束的浓度为2 mg/mL，所述多酚类化合物的浓度为1 mg/mL，所述多胺基化合物的浓度为1 mg/mL，所述氧化剂的浓度为0.5 mg/mL。
[0016]优选地，步骤（5）中，所述第二混合液中，所述改性胶束的浓度为0.5~10 mg/mL，所述金属离子的浓度为0.1~5 mg/mL。更优选地，所述改性胶束的浓度为2 mg/mL，所述金属离子的浓度为0.5 mg/mL。
[0017]优选地，步骤（3）和步骤（5）中，反应的温度为10~40℃，反应的时间为0.1~10h。
[0018]优选地，反应的温度为20℃，反应的时间为4h。
[0019]基于相同的技术构思，本专利技术的再一方案是提供一种由上述制备方法得到的具有多功能的核壳壳结构药物胶束。
[0020]本专利技术的有益效果为：1、本专利技术具有广泛的适用性，基于多酚类化合物和多胺基化合物在氧化剂的作用下氧化、交联，在胶束壳外层形成一层由纳米颗粒构建的均匀致密多酚纳米颗粒膜层，该多酚纳米颗粒膜层含有大量的亲水性基团如酚羟基、羧基、胺基等并使其具有优异的亲水性，能够提高药物胶束的生物相容性，避免被机体内的免疫系统清除，同时本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种具有多功能的核壳壳结构药物胶束的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括如下步骤：（1）将载药胶束分散于乙醇/水混合溶液中，得到胶束悬浊液；（2）将多酚类化合物、多胺基化合物、氧化剂和金属离子分别溶解于酸性缓冲液中，分别得到多酚类缓冲液、多胺基缓冲液、氧化剂缓冲液和金属离子缓冲液；（3）在所述胶束悬浊液中，依次加入所述多酚类缓冲液、所述多胺基缓冲液和所述氧化剂缓冲液，得到第一混合液；所述第一混合液经反应后，得到第一反应液；（4）将所述第一反应液离心分离以弃去上清液，然后依次清洗、干燥，得到改性胶束；（5）将所述改性胶束采用酸性缓冲液重悬，并加入所述金属离子缓冲液，得到第二混合液；所述第二混合液经反应后，得到第二反应液；（6）将所述第二反应液离心分离以弃去上清液，然后依次清洗、干燥，即得到所述具有多功能的核壳壳结构药物胶束。2.根据权利要求1所述具有多功能的核壳壳结构药物胶束的制备方法，其特征在于，步骤（1）中，所述载药胶束为阴离子载药胶束、阳离子载药胶束、两性型载药胶束、多元醇型载药胶束、聚氧乙烯型载药胶束或聚氧乙烯
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聚氧丙烯型载药胶束中的一种；所述乙醇/水混合溶液中，乙醇与水的体积比为0.5~5:0.5~5。3.根据权利要求2所述具有多功能的核壳壳结构药物胶束的制备方法，其特征在于，所述载药胶束为载药吐温
‑
80胶束，所述乙醇与水的体积比为1:4。4.根据权利要求1所述具有多功能的核壳壳结构药物胶束的制备方法，其特征在于，步骤（2）中，所述多酚类化合物为单宁酸、没食子酸、丹酚酸B、表没食子儿茶素没食子酸酯、表儿茶素没食子酸酯、表儿茶素、表没食子儿茶素、邻苯二酚、邻苯三酚、黄酮类中的一种或两种以上的组合；所述多胺基化合物为乙二胺、戊二胺、2,2,4
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三甲基六亚甲基二胺、1,8
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二氨基辛烷、甲基环己烷二胺、1,3
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二氨基甲基环己烷、2,4,6
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三氨甲基环己烷、1,4
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双二氨已基环己烷...

【专利技术属性】
技术研发人员：付平，李林华，
申请(专利权)人：四川大学华西医院，
类型：发明
国别省市：