一种硝酸异山梨酯葡萄糖注射液及其制备方法技术

本发明专利技术涉及一种硝酸异山梨酯葡萄糖注射液及其制备方法，本发明专利技术的注射液由药物活性成分硝酸异山梨酯、葡萄糖、pH调节剂和注射用水组成。本发明专利技术改变了硝酸异山梨酯和葡萄糖的投料顺序，极大地缩短了生产时间，降低了微生物污染水平；本发明专利技术生产过程中去除了活性炭的使用，解决了因活性炭吸附而使硝酸异山梨酯过量投料；运用超滤新技术，有效去除了药液中的热源，最大程度降低不溶性微粒带来的危害，保证产品在有效期内的稳定性。产品在有效期内的稳定性。

【技术实现步骤摘要】
一种硝酸异山梨酯葡萄糖注射液及其制备方法


[0001]本专利技术属于药物制剂
，具体涉及一种硝酸异山梨酯葡萄糖注射液及其制备方法。

技术介绍

[0002]硝酸异山梨酯是目前应用较广的一种血管扩张药，低剂量时它可以扩张静脉容量血管，较大剂量时它可以扩张冠脉血管和阻力血管，减轻心脏的前负荷、后负荷和改善冠脉循环。因此常通过舌下给药来缓解心绞痛和通过口服给药来预防心绞痛。硝酸异山梨酯口服后体内血药浓度迅速达峰，但由于该药首过效应大，口服后生物利用度很低，只有静脉注射生物利用度的3％。因此舌下给药和注射给药是最理想的给药途径。但对于需要深切治疗的病人，舌下给药已不可能时，注射给药是唯一可以选择的给药方案。
[0003]硝酸异山梨酯兼具动脉及静脉扩张作用，因此硝酸异山梨酯比硝酸甘油更具有优越性。在治疗急性心肌梗塞时，硝酸异山梨酯静滴需要较少的次数调整剂量，而在24小时内增多的剂量比硝酸甘油小，而且采用硝酸异山梨酯进行治疗不会像硝酸甘油那样导致低血压。
[0004]由于硝酸异山梨酯水溶性差，为了解决硝酸异山梨酯的溶解度差的问题，现有专利文献中采用助溶剂或增溶剂来增加硝酸异山梨酯在水中的溶解度，但是临床使用过程可能会存在安全隐患。如现有专利文献(CN200310117201.1)《硝酸异山梨酯注射液的制备工艺》公开的制备方法中利用羟丙基
‑
β环糊精及聚维酮K30的一种或二种作为助溶剂来增加硝酸异山梨酯的溶解度，文献报道羟丙基
‑
β环糊精具有一定的肾毒性，也有其致癌性的文献报道，而且存在的更严重的毒副作用尚不为我们所知，国外只有几个特殊适应症的制剂(如治疗重度感染和肿瘤)中使用，聚维酮K30用于静脉注射时能妨碍凝血的过程，用于本注射剂存在不安全隐患，不宜用于注射剂中。又如专利文献(CN104027329B)《一种硝酸异山梨酯氯化钠注射液》公开的制备方法中利用L
‑
半胱氨酸盐酸盐和/或L
‑
抗坏血酸作为助溶剂来增加硝酸异山梨酯的溶解度，而L
‑
半胱氨酸盐酸盐和L
‑
抗坏血酸具有药理活性，将对主药的药效产生影响，从而产生安全隐患，不宜使用。又如现有专利文献(CN1283245C)《硝酸异山梨酯的冻干粉针及其制备方法》公开的制备方法中使用吐温表面等活性剂作为增溶剂增加硝酸异山梨酯在水中的溶解度，加入吐温可明显改善硝酸异山梨酯溶液的溶解度，但是临床上使用可能会产生溶血现象。
[0005]为了解决硝酸异山梨酯注射在储存过程中有白色结晶析出，注射液不溶性微粒不合格的问题，专利文献(CN115073486A)《一种硝酸异山梨酯及其注射液的制备方法》制备方法中采用药液经大孔吸附树脂和复合滤膜过滤、活性炭吸附工艺步骤，以上工艺极为复杂，且大孔吸附树脂中可能存在有害残留物苯、甲苯、对二甲苯、邻二甲苯、苯乙烯、二乙烯苯等，加之在工艺过程中所使用的活性炭用硝酸银进行处理，导致重金属超标的可能性很大，存在极大的不安全隐患。
[0006]硝酸异山梨酯和单硝酸异山梨酯虽然同为降血脂药，但实为两种不同的物质，两
者的溶解度截然不同，硝酸异山梨酯在水中的溶解度比单硝酸异山梨酯小，两者溶解度相差近100倍，所以与单硝酸异山梨酯注射剂相关的专利文献只对本专利技术具有参考意义。
[0007]硝酸异山梨酯葡萄糖注射液因其良好的疗效和安全性进入2021年国家医保目录，目前国内拥有硝酸异山梨酯葡萄糖注射液生产批件的厂家达30家，但至今只有极个别企业生产和销售，其中生产工艺存在缺陷而导致产品质量不可控可能是导致诸多企业不能正常生产的主要原因之一。

技术实现思路

[0008]本申请的专利技术人对硝酸异山梨酯葡萄糖注射液及其生产工艺进行了研究，结果发现现有工艺在以下缺陷：
①
硝酸异山梨酯葡萄糖注射液原制备工艺投料顺序是先投入葡萄糖溶解后，再投入硝酸异山梨酯使溶解，导致硝酸异山梨酯在葡萄糖溶液中溶解时间过长，不能保证从配制到灌装结束时间控制在12小时之内，增加了微生物污染的风险。
②
由于硝酸异山梨酯剂量较小，活性炭对硝酸异山梨酯吸附达20％以上，必须采用过量投料的方式补偿吸附的主药。这种“校正”的方式，看似合理，但实际上与当今药品严格监管的要求是背道而驰的，会带来后期的生产中间体控制、成品质量检验乃至药理刺激性、临床疗效的不可预估的可能性变化和风险，因此，从药品监管的风险控制角度，除非必要的情况下，“过量投料”是不被认可的。另外此方法对活性炭用量和来源等均具有一定要求，否则可能造成批与批之间质量不一致，在生产中存在一定风险。
③
我们通过试验发现，在硝酸异山梨酯葡萄糖注射液制备过程中无论使用改变原辅料投料顺序、使用或不使用活性炭等工艺，按照大输液通常的制备工艺，配制好的药液经0.45μm和0.22μm滤芯过滤，灌装，灭菌，所制得的成品不溶性微粒均不符合规定。注射剂中的不溶性微粒粒径在1～50μm、肉眼不可见，但因其可随血液流动却不能被代谢而可能对人体造成难以发现和潜在的严重危害。
[0009]为了解决现有技术不能正常生产出合格且稳定的硝酸异山梨酯葡萄糖注射液的缺陷，在研究过程中，本申请的专利技术人意外地发现改变硝酸异山梨酯和葡萄糖的投料顺序对硝酸异山梨酯溶解时间有较大影响，改进后的投料顺序是先投入硝酸异山梨酯溶解后，再投入葡萄糖使溶解，保证了药液从配制到灌装结束时间控制在12小时之内，降低了微生物污染的风险，提高了生产效率。为了解决因活性炭吸附硝酸异山梨酯需要过量投料问题，我们在制备工艺中去除了活性炭的使用，减少了因活性炭的使用带来的安全风险。
[0010]目前在无菌制剂生产工艺中，多采用活性炭吸附法除热源，该方法操作复杂，不利于清洁生产，而且由于国产活性炭的来源及处理工艺各异，其中存在的杂质可能在生产过程中析出对产品的质量反而带来风险。我们惊奇地发现运用超滤技术彻底解决了硝酸异山梨酯葡萄糖注射液可见异物和不溶性微粒不合格的问题，有关物质含量极低，且稳定性好。
[0011]在此基础上，本专利技术提供一种硝酸异山梨酯葡萄糖注射液及其制备方法。本专利技术方法得到的制剂中不溶性微粒、可见异物、有关物质的含量都极低，各项指标均符合国家药品质量标准要求，而且其中的硝酸异山梨酯纯度高，稳定性好，批间稳定，质量可靠；另外本专利技术省去活性炭吸附步骤，工艺简单，便于生产操作和控制，适合大规模生产。
[0012]本专利技术采用如下技术方案来实现上述目的。
[0013]一方面，本专利技术提供一种硝酸异山梨酯葡萄糖注射液，该注射液由药物活性成分硝酸异山梨酯、葡萄糖、pH调节剂和注射用水组成。
[0014]优选地，所述pH调节剂选自盐酸、醋酸、枸橼酸的一种或多种，优选为盐酸。
[0015]优选地，所述注射液中，所述硝酸异山梨酯的浓度为0.08～0.12mg/ml，优选为0.1mg/ml。
[0016]优选地，所述注射液中，所述葡萄糖的浓度为0.049～0.052g/ml，优选为0.05g本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种硝酸异山梨酯葡萄糖注射液，该注射液由药物活性成分硝酸异山梨酯、葡萄糖、pH调节剂和注射用水组成。2.根据权利要求1所述的注射液，其中，所述pH调节剂选自盐酸、醋酸、枸橼酸的一种或多种，优选为盐酸。3.根据权利要求1或2所述的注射液，其中，所述注射液中，所述硝酸异山梨酯的浓度为0.08～0.12mg/ml，优选为0.1mg/ml。4.根据权利要求1至3中任一项所述的注射液，其中，所述注射液中，所述葡萄糖的浓度为0.049～0.052g/ml，优选为0.05g/ml。5.根据权利要求1至4中任一项所述的注射液，其中，所述注射液中，所述pH调节剂的浓度为0～0.2mol/L，优选浓度为0.1mol/L；优选地，所述注射液的pH值为3.5～5.5，优选为4.0～5.0。6.一种权利要求1至5中任一项所述的硝酸异山梨酯葡萄糖注射液的制备方法，该方法包括如下步骤：在容器中加入注射用水，然...

【专利技术属性】
技术研发人员：杨成，戚苏民，
申请(专利权)人：华创合成制药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：