用于脉络膜上施用的制剂诸如高粘度制剂制造技术

本文提供了用于施用于受试者眼睛的脉络膜上腔的药物组合物。所述药物组合物可包含编码转基因的重组腺相关病毒(AAV)。本文还提供了用于通过向有需要的受试者施用治疗有效量的所述药物组合物来治疗或预防所述受试者体内疾病的方法。内疾病的方法。内疾病的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于脉络膜上施用的制剂诸如高粘度制剂
[0001]优先权
[0002]本申请要求2020年10月7日提交的美国序列号63/088,826和2021年2月9日提交的美国序列号63/147,527的优先权权益，所述专利各自以引用的方式整体并入本文。
[0003]电子提交的序列表的引用
[0004]本申请以引用的方式并入随本申请一起作为文本文件提交的序列表，所述文本文件标题为“12656
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141
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228_Sequence_Listing.txt”，创建于2021年9月30日并且大小为107,133字节。
[0005]1.专利技术背景
[0006]人眼是高度复杂和高度发达的感觉器官，其很容易成为疾病和病症的宿主。世界上约有2.85亿人视力受损，其中3900万人失明，并且2.46亿人患有中度至重度视力损伤(世界卫生组织，2012，“Global Data On Visual Impairments 2010”，日内瓦:世界卫生组织)。失明的一些主要病因是白内障(47％)、青光眼(12％)、年龄相关性黄斑变性(本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种适合施用于人受试者眼睛的脉络膜上腔(SCS)的药物组合物，其中所述药物组合物包含重组腺相关病毒(AAV)载体，所述重组AAV载体包含编码转基因的表达盒，并且其中所述药物组合物的粘度在约25cP至约3
×
106cP之间，如在至多约1s
‑1的剪切速率下所测量。2.一种适合施用于人受试者眼睛的脉络膜上腔(SCS)的药物组合物，其中所述药物组合物包含重组腺相关病毒(AAV)载体，所述重组AAV载体包含编码转基因的表达盒，其中所述转基因是抗人血管内皮生长因子(抗VEGF)抗体，并且其中所述药物组合物的粘度在约25cP至约3
×
106cP之间，如在至多约1s
‑1的剪切速率下所测量。3.如权利要求1或2所述的药物组合物，其中在脉络膜上施用后的清除时间等于或大于参考药物组合物在脉络膜上施用后的所述清除时间，其中所述参考药物组合物包含所述重组AAV，所述重组AAV包含编码所述转基因的所述表达盒，其中当将所述药物组合物或所述参考药物组合物施用于所述脉络膜上腔时，所述重组AAV基因组拷贝的量是相同的，并且其中所述参考药物组合物的粘度为至多约24cP，如在至多约1s
‑1的剪切速率下所测量。4.如权利要求1或2所述的药物组合物，其中在脉络膜上施用后的周向扩散小于参考药物组合物在脉络膜上施用后的周向扩散，其中所述参考药物组合物包含所述重组AAV，所述重组AAV包含编码所述转基因的所述表达盒，其中当将所述药物组合物或所述参考药物组合物施用于所述脉络膜上腔时，所述重组AAV基因组拷贝的量是相同的，并且其中所述参考药物组合物的粘度为至多约24cP，如在至多约1s
‑1的剪切速率下所测量。5.如权利要求1或2所述的药物组合物，其中在脉络膜上施用后注射部位处的厚度等于或大于在脉络膜上施用参考药物组合物后注射部位处的厚度，其中所述参考药物组合物包含所述重组AAV，所述重组AAV包含编码所述转基因的所述表达盒，其中当将所述药物组合物或所述参考药物组合物施用于所述脉络膜上腔时，所述重组AAV基因组拷贝的量是相同的，并且其中所述参考药物组合物的粘度为至多约24cP，如在至多约1s
‑1的剪切速率下所测量。6.如权利要求1或2所述的药物组合物，其中在脉络膜上施用后在所述眼睛中检测到所述转基因的表达水平的时间段长于在脉络膜上施用参考药物组合物后在所述眼睛中检测到所述转基因的表达水平的时间段，其中所述参考药物组合物包含所述重组AAV，所述重组AAV包含编码所述转基因的所述表达盒，其中当将所述药物组合物或所述参考药物组合物施用于所述脉络膜上腔时，所述重组AAV基因组拷贝的量是相同的，并且其中所述参考药物组合物的粘度为至多约24cP，如在至多约1s
‑1的剪切速率下所测量。7.如权利要求1或2所述的药物组合物，其中在脉络膜上施用后所述眼睛中所述转基因的浓度等于或大于在脉络膜上施用参考药物组合物后所述眼睛中所述转基因的浓度，其中所述参考药物组合物包含所述重组AAV，所述重组AAV包含编码所述转基因的所述表达盒，其中当将所述药物组合物或所述参考药物组合物施用于所述脉络膜上腔时，所述重组AAV基因组拷贝的量是相同的，并且其中所述参考药物组合物的粘度为至多约24cP，如在至多约1s
‑1的剪切速率下所测量。8.如权利要求1或2所述的药物组合物，其中在脉络膜上施用后注射部位处的转导率等于或大于在脉络膜上施用参考药物组合物后注射部位处的转导率，其中所述参考药物组合物包含所述重组AAV，所述重组AAV包含编码所述转基因的所述表达盒，其中当将所述药物
组合物或所述参考药物组合物施用于所述脉络膜上腔时，所述重组AAV基因组拷贝的量是相同的，并且其中所述参考药物组合物的粘度为至多约24cP，如在至多约1s
‑1的剪切速率下所测量。9.如权利要求2所述的药物组合物，其中在脉络膜上施用后VEGF诱导的血管舒张和/或血管渗漏水平等于或低于在脉络膜上施用参考药物组合物后VEGF诱导的血管舒张和/或血管渗漏水平，其中所述参考药物组合物包含所述重组AAV，所述重组AAV包含编码所述转基因的所述表达盒，其中当将所述药物组合物或所述参考药物组合物施用于所述脉络膜上腔时，所述重组AAV基因组拷贝的量是相同的，并且其中所述参考药物组合物的粘度为至多约24cP，如在至多约1s
‑1的剪切速率下所测量。10.如权利要求1
‑
9中任一项所述的药物组合物，其中所述重组AAV是构建体II。11.如权利要求1、3
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8和10中任一项所述的药物组合物，其中所述转基因是抗人血管内皮生长因子(抗VEGF)抗体。12.如权利要求1
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11中任一项所述的药物组合物，其中所述重组AAV包含来自选自由以下组成的组的一种或多种腺相关病毒血清型的组分：AAV1、AAV2、AAV2tYF、AAV3、AAV4、AAV5、AAV6、AAV7、AAV8、AAV9、AAV10、AAV11、AAVrh10、AAV.rh20、AAV.rh39、AAV.Rh74、AAV.RHM4
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1、AAV.hu37、AAV.Anc80、AAV.Anc80L65、rAAV.7m8、AAV.PHP.B、AAV.PHP.eB、AAV2.5、AAV2tYF、AAV3B、AAV.LK03、AAV.HSC1、AAV.HSC2、AAV.HSC3、AAV.HSC4、AAV.HSC5、AAV.HSC6、AAV.HSC7、AAV.HSC8、AAV.HSC9、AAV.HSC10、AAV.HSC11、AAV.HSC12、AAV.HSC13、AAV.HSC14、AAV.HSC15和AAV.HSC16。13.如权利要求1
‑
12中任一项所述的药物组合物，其中所述重组AAV是AAV8。14.如权利要求1
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9和11
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12中任一项所述的药物组合物，其中所述重组AAV是AAV9。15.如权利要求1
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14中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物的粘度在约25cP至约100,000cP之间、在约25cP至约50,000cP之间、在约25cP至约1x 104cP之间、在约25cP至约5,000cP之间、在约25cP至约1x 103cP之间、在约100cP至约100,000cP之间、在约100cP至约1x 104cP之间、在约100cP至约5,000cP之间、在约100cP至约1x 103cP之间，如在至多约1s
‑1的剪切速率下所测量。16.如权利要求1
‑
15中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物的粘度为至少约100cP、至少约400cP、至少约500cP、至少约900cP、至少约1000cP、至少约4000cP或至少约1x 106cP，如在至多约1s
‑1的剪切速率下所测量。17.如权利要求1
‑
16中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物的粘度为约或大于约500cP，如在至多约1s
‑1的剪切速率下所测量。18.如权利要求1
‑
17中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物包含蔗糖。19.如权利要求1
‑
17中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物不包含蔗糖。20.如权利要求1
‑
19中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物包含以下中的至少一种：蔗糖、4％蔗糖、6％蔗糖、10％蔗糖、2％羧甲基纤维素钠盐、1％羧甲基纤维素钠盐、羧甲基纤维素(CMC)、0.5％CMC、1％CMC、2％CMC、4％CMC、聚乙烯醇、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素钠盐和羟丙基甲基纤维素。21.如权利要求1
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18和20中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物包含4％蔗糖、6％蔗糖或10％蔗糖。
22.如权利要求4和10
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21中任一项所述的药物组合物，其中在脉络膜上施用所述药物组合物后的所述周向扩散变小至少2倍、至少3倍、至少4倍、至少5倍、至少6倍、至少7倍、至少8倍、至少9倍、至少10倍、至少15倍、至少20倍、至少50倍、至少100倍、至少5％、至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少100％、至少150％或至少200％、至少250％或至少300％、至少400％或至少500％。23.如权利要求3和10
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22中任一项所述的药物组合物，其中在脉络膜上施用所述药物组合物后的所述清除时间变大至少2倍、至少3倍、至少4倍、至少5倍、至少6倍、至少7倍、至少8倍、至少9倍、至少10倍、至少15倍、至少20倍、至少50倍、至少100、至少5％、至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少100％、至少150％或至少200％、至少250％或至少300％、至少400％或至少500％。24.如权利要求1
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23中任一项所述的药物组合物，其中在脉络膜上施用所述药物组合物后的所述清除时间为约30分钟至约20小时、约2小时至约20小时、约30分钟至约24小时、约1小时至约2小时、约30分钟至约90天、约30分钟至约60天、约30分钟至约30天、约30分钟至约21天、约30分钟至约14天、约30分钟至约7天、约30分钟至约3天、约30分钟至约2天、约30分钟至约1天、约4小时至约90天、约4小时至约60天、约4小时至约30天、约4小时至约21天、约4小时至约14天、约4小时至约7天、约4小时至约3天、约4小时至约2天、约4小时至约1天、约4小时至约8小时、约4小时至约16小时、约4小时至约20小时、约1天至约90天、约1天至约60天、约1天至约30天、约1天至约21天、约1天至约14天、约1天至约7天、约1天至约3天、约2天至约90天、约3天至约90天、约3天至约60天、约3天至约30天、约3天至约21天、约3天至约14天或约3天至约7天。25.如权利要求1
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24中任一项所述的药物组合物，其中在脉络膜上施用所述药物组合物后的所述清除时间不先于约30分钟、1小时、2小时、3小时、4小时、5小时、6小时、7小时、8小时、9小时、10小时、12小时、14小时、16小时、18小时、20小时、22小时、1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、11天、12天、13天、14天、15天、16天、17天、18天、19天、20天、21天、23天、25天、27天、30天、35天、40天、50天、55天、60天、65天、70天、75天、80天、85天、90天、95天、100天、120天、140天、160天、180天、200天、220天、240天、260天、280天、300天、320天、340天、360天、380天或400天。26.如权利要求3
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25中任一项所述的药物组合物，其中所述参考药物组合物在脉络膜上施用后的所述清除时间为至多约30分钟、1小时、2小时、3小时、4小时、5小时、6小时、7小时、8小时、9小时、10小时、12小时、14小时、16小时、18小时、20小时、22小时、1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、11天、12天、13天或14天。27.如权利要求1
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26中任一项所述的药物组合物，其中所述清除时间是从所述SCS中或从所述眼睛中的清除时间。28.如权利要求5和10
‑
27中任一项所述的药物组合物，其中在脉络膜上施用所述药物组合物后所述注射部位处的所述厚度变大至少2倍、至少3倍、至少4倍、至少5倍、至少6倍、至少7倍、至少8倍、至少9倍、至少10倍、至少15倍、至少20倍、至少50倍、至少100倍、至少5％、至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、
至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少100％、至少150％或至少200％、至少250％或至少300％、至少400％或至少500％。29.如权利要求5和10
‑
28中任一项所述的药物组合物，其中在脉络膜上施用所述药物组合物后所述注射部位处的所述厚度为约500μm至约3.0mm、750μm至约2.8mm、约750μm至约2.5mm、约750μm至约2mm或约1mm至约2mm。30.如权利要求5和10
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29中任一项所述的药物组合物，其中在脉络膜上施用所述药物组合物后所述注射部位处的所述厚度为至少约50μm、100μm、200μm、300μm、400μm、500μm、600μm、700μm、800μm、900μm、1000μm、1mm、1.5mm、2mm、2.5mm、3mm、3.5mm、4mm、4.5mm、5mm、5.5mm、6mm、6.5mm、7mm、7.5mm、8mm、8.5mm、9mm、9.5mm或10mm。31.如权利要求5和10
‑
30中任一项所述的药物组合物，其中在脉络膜上施用所述参考药物组合物后所述注射部位处的所述厚度为至多约1nm、5nm、10nm、25nm、50nm、100nm、200nm、300nm、400nm、500nm、600nm、700nm、800nm、900nm、1μm、5μm、10μm、15μm、20μm、25μm、30μm、35μm、40μm、50μm、100μm、200μm、300μm、400μm、500μm、600μm、700μm、800μm、900μm或1000μm。32.如权利要求5和10
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31中任一项所述的药物组合物，其中在脉络膜上施用所述药物组合物后所述注射部位处的所述厚度持续至少两个小时、至少三个小时、至少四个小时、至少五个小时、至少六个小时、至少七个小时、至少八个小时、至少十个小时、至少十二个小时、至少十八个小时、至少二十四个小时、至少两天、至少三天、至少五天、至少十天、至少二十一天、至少一个月、至少六周、至少二个月、至少三个月、至少4个月、至少5个月、至少6个月、至少9个月、至少一年、至少三年或至少五年。33.如权利要求7和10
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32中任一项所述的药物组合物，其中在脉络膜上施用所述药物组合物后所述眼睛中所述转基因的浓度变大至少2倍、至少3倍、至少4倍、至少5倍、至少6倍、至少7倍、至少8倍、至少9倍、至少10倍、至少15倍、至少20倍、至少50倍、至少100倍、至少5％、至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少100％、至少150％或至少200％、至少250％或至少300％、至少400％或至少500％。34.如权利要求6和10
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33中任一项所述的药物组合物，其中在脉络膜上施用所述药物组合物后的更长时间段是变长至少1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、11天、12天、13天、14天、15天、16天、17天、18天、19天、20天、21天、23天、25天、27天、30天、35天、40天、50天、55天、60天、65天、70天、75天、80天、85天、90天、95天、100天、120天、140天、160天、180天、200天、220天、240天、260天、280天、300天、320天、340天、360天、380天或400天。35.如权利要求1
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34中任一项所述的药物组合物，其中在脉络膜上施用所述药物组合物后在至少约1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、11天、12天、13天、14天、15天、16天、17天、18天、19天、20天、21天、23天、25天、27天、30天、35天、40天、50天、55天、60天、65天、70天、75天、80天、85天、90天、95天、100天、120天、140天、160天、180天、200天、220天、240天、260天、280天、300天、320天、340天、360天、380天或400天内在所述眼睛中检测到所述转基因。
36.如权利要求3
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35中任一项所述的药物组合物，其中在脉络膜上施用所述参考药物组合物后在至多约1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、11天、12天、13天、14天、15天、16天、17天、18天、19天、20天、21天、23天、25天、27天、30天、35天、40天、50天、55天、60天、65天、70天、75天、80天、85天、90天、95天或100天、120天、140天、160天、180天、200天、220天、240天、260天、280天、300天、320天、340天、360天、380天或400天内在所述眼睛中检测到所述转基因。37.如权利要求11所述的药物组合物，其中在脉络膜上施用所述药物组合物后VEGF诱导的血管舒张和/或血管渗漏水平等于或低于在脉络膜上施用所述参考药物组合物后VEGF诱导的血管舒张和/或血管渗漏水平。38.如权利要求9
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37中任一项所述的药物组合物，其中在脉络膜上施用所述药物组合物后所述VEGF诱导的血管舒张和/或血管渗漏水平降低至少约2倍、至少3倍、至少4倍、至少5倍、至少6倍、至少7倍、至少8倍、至少9倍、至少10倍、至少15倍、至少20倍、至少50倍、至少100倍、至少5％、至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少100％、至少150％或至少...

【专利技术属性】
技术研发人员：贾里德，
申请(专利权)人：再生生物股份有限公司，
类型：发明
国别省市：