用于脉络膜上施用的制剂如凝胶制剂制造技术

本发明专利技术提供了用于施用于受试者眼睛的脉络膜上腔的药物组合物。该药物组合物可包含编码转基因的重组腺相关病毒(AAV)。本发明专利技术还提供了通过向有需要的受试者施用治疗有效量的该药物组合物来治疗或预防该受试者的疾病的方法。方法。方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于脉络膜上施用的制剂如凝胶制剂
[0001]优先权
[0002]本申请要求2020年10月7日提交的美国序列号63/088,886和2021年2月9日提交的美国序列号63/147,584的优先权，这两篇专利中的每一篇全文以引用方式并入本文。
[0003]以电子方式提交的参考序列表
[0004]本申请通过引用将与本申请一起提交的序列表合并为2021年9月30日创建且大小为107,121字节的名称为“12656
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143
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228_Sequence_Listing.txt”的文本文件。
1.
技术介绍

[0005]人眼是高度复杂和高度发达的感觉器官，其易于发生许多疾病和病症。世界上约2.85亿人有视力障碍，其中3900万人失明，并且2.46亿人患有中度至重度视力障碍(World Health Organization,2012,“Global Data On Visual Impairments 2010,”Geneva:World Health Organization)。失明的一些主要原因是白内障(47％)、青光眼(12％)、年龄相关性黄斑变性(AMD)(9％)和糖尿病性视网膜病(5％)(World Health Organization,2007,“Global Initiative For The Elimination Of Avoidable Blindness:Action Plan 2006
‑
2011,”Geneva:World Health Organization)。
[0006]基因疗法已经用于治疗某些眼部疾病(参见例如国际专利申请PCT/US2017/027650(国际公布WO 2017/181021 A1))。由于非致病性的特性、广泛的宿主和细胞类型向性感染范围(包括分裂和非分裂细胞)以及建立长期转基因表达的能力，腺相关病毒(AAV)是用于基因疗法的有吸引力的工具(例如，2005,Virology Journal,2:43)。
[0007]目前用于眼部基因疗法的方法(例如，通过玻璃体内或视网膜下施用)是侵入性的并且具有严重的挫折，诸如白内障的风险增加、视网膜脱离以及光感受器与中央凹中的视网膜色素上皮(RPE)的分离。对于改善或消除来自当前眼部基因疗法的挫折的疗法存在显著未满足的医学需要。
[0008]腺相关病毒(AAV)，命名为依赖病毒属(Dependovirus)的细小病毒科(Parvoviridae)家族的成员，是一种小的无包膜二十面体病毒，具有约4.7千碱基(kb)至6kb的单链线性DNA基因组。非致病性的特性、广泛的宿主和细胞类型向性感染范围(包括分裂和非分裂细胞)以及建立长期转基因表达的能力使得AAV成为用于基因疗法的有吸引力的工具(例如，2005,Virology Journal,2:43)。
[0009]正在研究构建体II作为通过注射递送到脉络膜上腔中的治疗。脉络膜上腔(SCS)是在巩膜和脉络膜之间的区域，其在注射药物溶液时膨胀(Habot
‑
Wilner,2019)。当通过生理过程清除注射溶液时，SCS空间恢复到其注射前的尺寸。药物溶液在SCS内扩散并被吸收到邻近组织中。脉络膜中的毛细血管对低分子量渗透物是可渗透的。本公开解决了提供药物组合物的尚未满足的需求，该药物组合物导致在脉络膜上腔中更长的停留时间，并因此改善功效。
2.
技术实现思路

[0010]在一个方面，本文提供了一种适于施用于人类受试者的眼睛的脉络膜上腔(SCS)的药物组合物，其中所述药物组合物包含含有编码转基因的表达盒的重组腺相关病毒(AAV)载体，并且其中所述药物具有随温度升高而增加的粘度和/或更高的弹性模量。在一些实施方案中，所述组合物具有约27℃
‑
32℃的胶凝温度。在一些实施方案中，所述组合物具有约15秒
‑
90秒的胶凝时间。在一些实施方案中，所述组合物具有如在约1s
‑1至约1000s
‑1的剪切速率处所测量的在5℃处约183mPas的粘度。在一些实施方案中，所述组合物具有如在约1s
‑1至1000s
‑1的剪切速率处所测量的在5℃处小于约183mPas的粘度。在一些实施方案中，其中所述组合物具有如在约1s
‑1至1000s
‑1的剪切速率处所测量的在20℃处约183mPas的粘度。在一些实施方案中，所述组合物具有如在约1s
‑1至1000
‑1的剪切速率处所测量的在20℃处小于约183mPas的粘度。
[0011]在一些实施方案中，本文提供的药物组合物在27℃处的弹性模量小于约或约0.1Pa、小于约或约0.01Pa、小于约或约0.001Pa或零。在一些实施方案中，本文提供的药物组合物在约32℃
‑
35℃处的弹性模量为约或至少约0.1Pa、约或至少约1Pa、约或至少约10Pa、约或至少约100Pa、约或至少约1000Pa、约或至少约10,000Pa或约或至少约100,000Pa。
[0012]在一些实施方案中，脉络膜上施用后的清除时间等于或大于脉络膜上施用后参考药物组合物的清除时间，其中所述参考药物组合物包含含有编码所述转基因的所述表达盒的所述重组AAV，其中当将所述药物组合物或所述参考药物组合物施用于所述脉络膜上腔时，所述重组AAV基因组拷贝的量相同，并且其中所述参考药物组合物具有在约32℃
‑
35℃处比所述药物组合物更低的粘度和/或更低的弹性模量。
[0013]在一些实施方案中，脉络膜上施用后的周向扩散与脉络膜上施用后参考药物组合物的周向扩散相比更小，其中所述参考药物组合物包含含有编码所述转基因的所述表达盒的所述重组AAV，其中当将所述药物组合物或所述参考药物组合物施用于所述脉络膜上腔时，所述重组AAV基因组拷贝的量相同，并且其中所述参考药物组合物具有在约32℃
‑
35℃处比所述药物组合物更低的粘度和/或更低的弹性模量。在一些实施方案中，脉络膜上施用后的周向扩散小至少2倍、至少3倍、至少4倍、至少5倍、至少6倍、至少7倍、至少8倍、至少9倍、至少10倍、至少15倍、至少20倍、至少50倍、至少100倍、至少5％、至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少100％、至少150％、或至少200％、至少250％、或至少300％、至少400％、或至少500％。
[0014]在一些实施方案中，脉络膜上施用后注射部位处的厚度与脉络膜上施用参考药物组合物后注射部位处的厚度相比相等或更高，其中所述参考药物组合物包含含有编码所述转基因的所述表达盒的所述重组AAV，其中当将所述药物组合物或所述参考药物组合物施用于所述脉络膜上腔时，所述重组AAV基因组拷贝的量相同，并且其中本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种适于施用于人类受试者的眼睛的脉络膜上腔(SCS)的药物组合物，其中所述药物组合物包含含有编码转基因的表达盒的重组腺相关病毒(AAV)载体，并且其中所述药物具有随温度升高而增加的粘度和/或更高的弹性模量。2.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述组合物具有约27℃
‑
32℃的胶凝温度。3.根据权利要求1或2所述的药物组合物，其中所述组合物具有约15秒
‑
90秒的胶凝时间。4.根据权利要求1至3中任一项所述的药物组合物，其中所述组合物具有如在约1s
‑1至约1000s
‑1的剪切速率处所测量的在5℃处约183mPas的粘度。5.根据权利要求1至3中任一项所述的药物组合物，其中所述组合物具有如在约1s
‑1至1000s
‑1的剪切速率处所测量的在5℃处小于约183mPas的粘度。6.根据权利要求1至3中任一项所述的药物组合物，其中所述组合物具有如在约1s
‑1至1000s
‑1的剪切速率处所测量的在20℃处约183mPas的粘度。7.根据权利要求1至3中任一项所述的药物组合物，其中所述组合物具有如在约1s
‑1至1000
‑1的剪切速率处所测量的在20℃处小于约183mPas的粘度。8.根据权利要求1至7中任一项所述的药物组合物，其中本文提供的药物组合物在27℃处的弹性模量小于约0.1Pa或约0.1Pa、小于约0.01Pa或约0.01Pa、小于约0.001Pa或约0.001Pa或零。9.根据权利要求1至7中任一项所述的药物组合物，其中本文提供的药物组合物在32℃至35℃处的弹性模量为约0.1Pa或至少约0.1Pa、约1Pa或至少约1Pa、约10Pa或至少约10Pa、约100Pa或至少约100Pa、约1000Pa或至少约1000Pa、约10,000Pa或至少约10,000Pa或者约100,000Pa或至少约100,000Pa。10.根据权利要求1至8中任一项所述的药物组合物，其中脉络膜上施用后的清除时间等于或大于脉络膜上施用后参考药物组合物的清除时间，其中所述参考药物组合物包含含有编码所述转基因的所述表达盒的所述重组AAV，其中当将所述药物组合物或所述参考药物组合物施用于所述脉络膜上腔时，所述重组AAV基因组拷贝的量相同，并且其中所述参考药物组合物具有在约32℃
‑
35℃处比所述药物组合物更低的粘度和/或更低的弹性模量。11.根据权利要求1至8中任一项所述的药物组合物，其中脉络膜上施用后的周向扩散与脉络膜上施用后参考药物组合物的周向扩散相比更小，其中所述参考药物组合物包含含有编码所述转基因的所述表达盒的所述重组AAV，其中当将所述药物组合物或所述参考药物组合物施用于所述脉络膜上腔时，所述重组AAV基因组拷贝的量相同，并且其中所述参考药物组合物具有在约32℃
‑
35℃处比所述药物组合物更低的粘度和/或更低的弹性模量。12.根据权利要求11所述的药物组合物，其中脉络膜上施用后的周向扩散小至少2倍、至少3倍、至少4倍、至少5倍、至少6倍、至少7倍、至少8倍、至少9倍、至少10倍、至少15倍、至少20倍、至少50倍、至少100倍、至少5％、至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少100％、至少150％、或至少200％、至少250％、或至少300％、至少400％、或至少500％。13.根据权利要求1至8中任一项所述的药物组合物，其中脉络膜上施用后注射部位处的厚度与脉络膜上施用参考药物组合物后注射部位处的厚度相比相等或更高，其中所述参
考药物组合物包含含有编码所述转基因的所述表达盒的所述重组AAV，其中当将所述药物组合物或所述参考药物组合物施用于所述脉络膜上腔时，所述重组AAV基因组拷贝的量相同，并且其中所述参考药物组合物具有在约32℃
‑
35℃处比所述药物组合物更低的粘度和/或更低的弹性模量。14.根据权利要求1至8中任一项所述的药物组合物，其中与脉络膜上施用参考药物组合物后在所述眼睛中检测到所述转基因的表达水平的时间段相比，脉络膜上施用后在更长的时间段内在所述眼睛中检测到所述转基因的表达水平，其中所述参考药物组合物包含含有编码所述转基因的所述表达盒的所述重组AAV，其中当将所述药物组合物或所述参考药物组合物施用于所述脉络膜上腔时，所述重组AAV基因组拷贝的量相同，并且其中所述参考药物组合物具有在约32℃
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35℃处比所述药物组合物更低的粘度和/或更低的弹性模量。15.根据权利要求1至8中任一项所述的药物组合物，其中脉络膜上施用后所述眼睛中的所述转基因的浓度与脉络膜上施用参考药物组合物的所述眼睛中的所述转基因的浓度相比相等或更高，其中所述参考药物组合物包含含有编码所述转基因的所述表达盒的所述重组AAV，其中当将所述药物组合物或所述参考药物组合物施用于所述脉络膜上腔时，所述重组AAV基因组拷贝的量相同，并且其中所述参考药物组合物具有在约32℃
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35℃处比所述药物组合物更低的粘度和/或更低的弹性模量。16.根据权利要求1至8中任一项所述的药物组合物，其中脉络膜上施用后注射部位处的转导率与脉络膜上施用参考药物组合物后注射部位处的转导率相比相等或更高，其中所述参考药物组合物包含含有编码所述转基因的所述表达盒的所述重组AAV，其中当将所述药物组合物或所述参考药物组合物施用于所述脉络膜上腔时，所述重组AAV基因组拷贝的量相同，并且其中所述参考药物组合物具有在约32℃
‑
35℃处比所述药物组合物更低的粘度和/或更低的弹性模量。17.根据权利要求1至8中任一项所述的药物组合物，其中脉络膜上施用后VEGF诱导的血管舒张和/或血管渗漏的水平与脉络膜上施用参考药物组合物后VEGF诱导的血管舒张和/或血管渗漏的水平相比相等或降低，其中所述参考药物组合物包含含有编码所述转基因的所述表达盒的所述重组AAV，其中当将所述药物组合物或所述参考药物组合物施用于所述脉络膜上腔时，所述重组AAV基因组拷贝的量相同，并且其中所述参考药物组合物具有在约32℃
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35℃处比所述药物组合物更低的粘度和/或更低的弹性模量。18.根据权利要求10、11和13至17中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物的所述粘度和/或弹性模量以及所述参考药物组合物的所述粘度和/或弹性模量在相同的剪切速率处测量。19.根据权利要求4至11和13至17中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物的所述粘度和/或弹性模量在至少约1,000s
‑1、2,000s
‑1、3,000s
‑1、4,000s
‑1、5,000s
‑1、6,000s
‑1、7,000s
‑1、8,000s
‑1、9,000s
‑1、10,000s
‑1、15,000s
‑1、20,000s
‑1或30,000s
‑1的剪切速率处测量。20.根据权利要求1至19中任一项所述的药物组合物，其中所述重组AAV是构建体II。21.根据权利要求1至20中任一项所述的药物组合物，其中所述转基因是抗人血管内皮生长因子(抗VEGF)抗体。22.根据权利要求1至21中任一项所述的药物组合物，其中所述重组AAV包含来自一种
或多种选自由以下项组成的组的腺相关病毒血清型的组分：AAV1、AAV2、AAV2tYF、AAV3、AAV4、AAV5、AAV6、AAV7、AAV8、AAV9、AAV10、AAV11、AAVrh10、AAV.rh20、AAV.rh39、AAV.Rh74、AAV.RHM4
‑
1、AAV.hu37、AAV.Anc80、AAV.Anc80L65、rAAV.7m8、AAV.PHP.B、AAV.PHP.eB、AAV2.5、AAV2tYF、AAV3B、AAV.LK03、AAV.HSC1、AAV.HSC2、AAV.HSC3、AAV.HSC4、AAV.HSC5、AAV.HSC6、AAV.HSC7、AAV.HSC8、AAV.HSC9、AAV.HSC10、AAV.HSC11、AAV.HSC12、AAV.HSC13、AAV.HSC14、AAV.HSC15和AAV.HSC16。23.根据权利要求1至22中任一项所述的药物组合物，其中所述重组AAV是AAV8。24.根据权利要求1至19和21至22中任一项所述的药物组合物，其中所述重组AAV是AAV9。25.根据权利要求1至24中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物包含蔗糖。26.根据权利要求1至24中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物不包含蔗糖。27.根据权利要求1至26中任一项所述的药物组合物，其中脉络膜上施用所述药物组合物后的清除时间长至少2倍、至少3倍、至少4倍、至少5倍、至少6倍、至少7倍、至少8倍、至少9倍、至少10倍、至少15倍、至少20倍、至少50倍、至少100倍、至少5％、至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少100％、至少150％、或至少200％、至少250％、或至少300％、至少400％、或至少500％。28.根据权利要求1至27中任一项所述的药物组合物，其中脉络膜上施用所述药物组合物后的清除时间为约30分钟至约20小时、约2小时至约20小时、约30分钟至约24小时、约1小时至约2小时、约30分钟至约90天、约30分钟至约60天、约30分钟至约30天、约30分钟至约21天、约30分钟至约14天、约30分钟至约7天、约30分钟至约3天、约30分钟至约2天、约30分钟至约1天、约4小时至约90天、约4小时至约60天、约4小时至约30天、约4小时至约21天、约4小时至约14天、约4小时至约7天、约4小时至约3天、约4小时至约2天、约4小时至约1天、约4小时至约8小时、约4小时至约16小时、约4小时至约20小时、约1天至约90天、约1天至约60天、约1天至约30天、约1天至约21天、约1天至约14天、约1天至约7天、约1天至约3天、约2天至约90天、约3天至约90天、约3天至约60天、约3天至约30天、约3天至约21天、约3天至约14天或约3天至约7天。29.根据权利要求1至27中任一项所述的药物组合物，其中脉络膜上施用所述药物组合物后的清除时间不早于约30分钟、1小时、2小时、3小时、4小时、5小时、6小时、7小时、8小时、9小时、10小时、12小时、14小时、16小时、18小时、20小时、22小时、1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、11天、12天、13天、14天、15天、16天、17天、18天、19天、20天、21天、23天、25天、27天、30天、35天、40天、50天、55天、60天、65天、70天、75天、80天、85天、90天、95天、100天、120天、140天、160天、180天、200天、220天、240天、260天、280天、300天、320天、340天、360天、380天或400天。30.根据权利要求1至27中任一项所述的药物组合物，其中脉络膜上施用后所述参考药物组合物的清除时间为至多约30分钟、1小时、2小时、3小时、4小时、5小时、6小时、7小时、8小时、9小时、10小时、12小时、14小时、16小时、18小时、20小时、22小时、1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、11天、12天、13天或14天。
31.根据权利要求1至30中任一项所述的药物组合物，其中所述清除时间来自所述SCS或来自所述眼睛。32.根据权利要求13和20至31中任一项所述的药物组合物，其中脉络膜上施用所述药物组合物后所述注射部位处的厚度高至少2倍、至少3倍、至少4倍、至少5倍、至少6倍、至少7倍、至少8倍、至少9倍、至少10倍、至少15倍、至少20倍、至少50倍、至少100倍、至少5％、至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少100％、至少150％、或至少200％、至少250％、或至少300％、至少400％、或至少500％。33.根据权利要求13和20至31中任一项所述的药物组合物，其中脉络膜上施用所述药物组合物后所述注射部位处的厚度为约500μm至约3.0mm、750μm至约2.8mm、约750μm至约2.5mm、约750μm至约2mm或约1mm至约2mm。34.根据权利要求13和20至31中任一项所述的药物组合物，其中脉络膜上施用所述药物组合物后所述注射部位处的厚度为至少约50μm、100μm、200μm、300μm、400μm、500μm、600μm、700μm、800μm、900μm、1000μm、1mm、1.5mm、2mm、2.5mm、3mm、3.5mm、4mm、4.5mm、5mm、5.5mm、6mm、6.5mm、7mm、7.5mm、8mm、8.5mm、9mm、9.5mm或10mm。35.根据权利要求13和20至31中任一项所述的药物组合物，其中脉络膜上施用所述参考药物组合物后所述注射部位处的厚度为至多约1nm、5nm、10nm、25nm、50nm、100nm、200nm、300nm、400nm、500nm、600nm、700nm、800nm、900nm、1μm、5μm、10μm、15μm、20μm、25μm、30μm、35μm、40μm、50μm、100μm、200μm、300μm、400μm、500μm、600μm、700μm、800μm、900μm或1000μm。36.根据权利要求13和20至31中任一项所述的药物组合物，其中脉络膜上施用所述药物组合物后所述注射部位处的厚度持续至少两小时、至少三小时、至少四小时、至少五小时、至少六小时、至少七小时、至少八小时、至少十小时、至少十二小时、至少十八小时、至少二十四小时、至少两天、至少三天、至少五天、至少十天、至少二十一天、至少一个月、至少六周、至少两个月、至少三个月、至少4个月、至少5个月、至少6个月、至少9个月、至少一年、至少三年或至少五年。37.根据权利要求15和20至36中任一项所述的药物组合物，其中脉络膜上施用所述药物组合物后所述眼睛中的所述转基因的浓度高至少2倍、至少3倍、至少4倍、至少5倍、至少6倍、至少7倍、至少8倍、至少9倍、至少10倍、至少15倍、至少20倍、至少50倍、至少100倍、至少5％、至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少100％、至少150％、或至少200％、至少250％、或至少300％、至少400％、或至少500％。38.根据权利要求14和20至37中任一项所述的药物组合物，其中脉络膜上施用所述药物组合物后的更长的时间段延长至少1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、11天、12天、13天、14天、15天、16天、17天、18天、19天、20天、21天、23天...

【专利技术属性】
技术研发人员：J，
申请(专利权)人：再生生物股份有限公司，
类型：发明
国别省市：