腺相关病毒载体药物组合物和方法技术

本文提供了包括重组腺相关病毒(AAV)、盐赋形剂或缓冲剂、糖和表面活性剂的药物组合物。本文还提供了用于通过向有需要的受试者施用治疗有效量的所述药物组合物来治疗或预防所述受试者的疾病的方法。所述受试者的疾病的方法。所述受试者的疾病的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】腺相关病毒载体药物组合物和方法
[0001]相关申请交叉引用
[0002]本申请要求于2019年10月7日提交的美国临时申请第62/911,968号的权益，所述美国临时申请的内容通过引用整体并入本文。
[0003]对以电子方式提交的序列表的引用
[0004]本申请通过引用并入了与本申请一起提交的创建于2020年9月28日并且大小为97,652字节的题为“Sequence_Listing_12656
‑
124
‑
228.TXT”的序列表，作为文本文件。

技术介绍

[0005]作为被指定为依赖病毒的细小病毒科的成员，腺相关病毒(AAV)是单链线性DNA基因组为大约4.7千碱基(kb)到6kb的小型无包膜二十面体病毒。非致病性、广泛的宿主和细胞类型向性范围的感染性，包含分裂细胞和非分裂细胞，以及建立长期转基因表达的能力的特性使AAV成为基因疗法的有吸引力的工具(例如，2005,《病毒学期刊(Virology Journal)》,2:43)。
[0006]AAV产物通常储存在由各种赋形剂构成的缓冲液中，以在制造、运输、储存和管理期间使产物稳定。然而，AAV生物治疗药物分布在
‑
80℃以防止降解和潜在材料解冻的负面影响，即使运送到某些地区可能无法在这些温度下提供适当的冷藏。将冷冻机温度维持在≤
‑
60℃是一项挑战，并且从物流的角度来看，期望提供一种对较高冷冻温度(如至多
‑
20℃)具有稳健性并且对多次冻融偏移稳定的调配物。并非所有临床场所都有
‑
80℃冷冻机，并且此要求会对将产品分发到广泛的临床场所的能力产生负面影响。因此，期望一种在冷藏条件下短持续时间(至多12个月)内稳定的调配物，以允许临床场所解冻并将产品保存在冷冻机中，直到患者被安排给药。
[0007]将各种缓冲特性维持在目标规格范围内以确保产品稳定性至关重要，但
‑
80℃下的储存会影响供应链和分销。缓慢冷冻期间水的结晶会导致赋形剂浓缩，从而可能影响生物制剂的稳定性。也可能发生相分离或pH变化，这会影响生物制剂的稳定性。对于任何药物产品的商业化，鉴定提供延长时间段的稳定性的调配物将是有利的。将进一步有利的是鉴定在
‑
20℃下冷冻储存下稳定的调配物，以考虑冷冻温度偏移、可变性或在
‑
20℃冷冻机中的临时储存(至多18个月)，冷藏条件以允许在给药之前在诊所短期储存(在2
‑
8℃下至多12个月)、在室温下以允许制造和贴标签或在多个自由解冻循环下以允许解冻药物物质和药物产品以进行灌装和贴标签操作。

技术实现思路

[0008]本公开提供了一种药物组合物，其包括重组腺相关病毒(AAV)、缓冲剂、离子盐、蔗糖和表面活性剂如泊洛沙姆188。蔗糖以防止组合物结晶并在冷冻和液态期间讲pH维持在6与9之间的浓度提供。
[0009]在一些实施例中，所述重组AAV包括来自一种或多种选自由以下组成的组的腺相关病毒血清型的组分：AAV1、AAV2、AAV2tYF、AAV3、AAV4、AAV5、AAV6、AAV7、AAV8、AAV9、
AAV10、AAV11和AAVrh10、AAV.rh20、AAV.rh39、AAV.Rh74、AAV.RHM4
‑
1、AAV.hu37、AAV.Anc80、AAV.Anc80L65、rAAV.7m8、AAV.PHP.B、AAV.PHP.eB、AAV2.5、AAV2tYF、AAV3B、AAV.LK03、AAV.HSC1、AAV.HSC2、AAV.HSC3、AAV.HSC4、AAV.HSC5、AAV.HSC6、AAV.HSC7、AAV.HSC8、AAV.HSC9、AAV.HSC10、AAV.HSC11、AAV.HSC12、AAV.HSC13、AAV.HSC14、AAV.HSC15或AAV.HSC16。在一些实施例中，所述rAAV包括AAV8或AAV9血清型的衣壳蛋白。
[0010]在一些实施例中，所述药物组合物进一步包括氨基酸。
[0011]在一些实施例中，本公开提供了一种药物组合物，其包括重组腺相关病毒(AAV)、离子盐赋形剂或缓冲剂、蔗糖和泊洛沙姆188。在一些实施例中，所述离子盐赋形剂或缓冲剂可以是来自由以下组成的组的一种或多种组分：磷酸二氢钾、磷酸钾、氯化钠、无水磷酸氢二钠、磷酸钠六水合物、磷酸二氢钠一水合物、氨丁三醇、三(羟甲基)氨基甲烷盐酸盐)(Tris
‑
HCl)、氨基酸、组氨酸、组氨酸盐酸盐(组氨酸
‑
HCl)、琥珀酸钠、柠檬酸钠、乙酸钠以及4
‑
(2
‑
羟乙基)
‑1‑
哌嗪乙磺酸(HEPES)、硫酸钠、硫酸镁、氯化镁6
‑
水合物、硫酸钙、氯化钾、氯化钙、柠檬酸钙。
[0012]在一些实施例中，所述药物组合物的离子强度不大于约150mM、约145mM、约140mM、约135mM、约130mM、约125mM、约120mM、约115mM或约110mM。在某些实施例中，所述药物组合物的缓冲剂离子强度不大于约150mM、约145mM、约140mM、约135mM、约130mM、约125mM、约120mM、约115mM或约110mM。
[0013]在一些实施例中，所述药物组合物的离子强度不大于150mM、145mM、140mM、135mM、130mM、125mM、120mM、115mM或110mM。在某些实施例中，所述药物组合物的缓冲剂离子强度不大于150mM、145mM、140mM、135mM、130mM、125mM、120mM、115mM或110mM。
[0014]在某些实施例中，所述药物组合物的离子强度为约60mM到115mM。在某些实施例中，所述药物组合物的离子强度为约60mM到100mM。在具体实施例中，所述药物组合物的离子强度为约60mM。在具体实施例中，所述药物组合物的离子强度为约65mM。在具体实施例中，所述药物组合物的离子强度为约70mM。在具体实施例中，所述药物组合物的离子强度为约75mM。在具体实施例中，所述药物组合物的离子强度为约80mM。在具体实施例中，所述药物组合物的离子强度为约85mM。在具体实施例中，所述药物组合物的离子强度为约90mM。
[0015]在某些实施例中，所述药物组合物的离子强度为约30mM到100mM。在具体实施例中，所述药物组合物的离子强度为约30mM。在具体实施例中，所述药物组合物的离子强度为约35mM。在具体实施例中，所述药物组合物的离子强度为约40mM。在具体实施例中，所述药物组合物的离子强度为约45mM。在具体实施例中，所述药物组合物的离子强度为约50mM。在具体实施例中，所述药物组合物的离子强度为约55mM。在具体实施例中，所述药物组合物的离子强度为约60mM。在具体实施例中，所述药物组合物的离子强度为约65mM。在具体实施例中，所述药物组合物本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种药物组合物，其包括：(a)重组腺相关病毒(AAV)；(b)氯化钾；(c)磷酸二氢钾；(d)氯化钠；(e)无水磷酸氢二钠；(f)蔗糖；以及(e)泊洛沙姆(poloxamer)188、聚山梨醇酯20或聚山梨醇酯80。2.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述重组AAV包括来自一种或多种选自由以下组成的组的腺相关病毒血清型的组分：AAV1、AAV2、AAV2tYF、AAV3、AAV4、AAV5、AAV6、AAV7、AAV8、AAV9、AAV10、AAV11、AAVrh10、AAV.rh20、AAV.rh39、AAV.Rh74、AAV.RHM4
‑
1、AAV.hu37、AAV.Anc80、AAV.Anc80L65、rAAV.7m8、AAV.PHP.B、AAV.PHP.eB、AAV2.5、AAV2tYF、AAV3B、AAV.LK03、AAV.HSC1、AAV.HSC2、AAV.HSC3、AAV.HSC4、AAV.HSC5、AAV.HSC6、AAV.HSC7、AAV.HSC8、AAV.HSC9、AAV.HSC10、AAV.HSC11、AAV.HSC12、AAV.HSC13、AAV.HSC14、AAV.HSC15和AAV.HSC16。3.根据权利要求1到2中任一项所述的药物组合物，其中所述重组AAV是AAV8。4.根据权利要求1到2中任一项所述的药物组合物，其中所述重组AAV是AAV9。5.根据权利要求1到4中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物进一步包括一个或多个氨基酸。6.根据权利要求1到5中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物的离子强度在约60mM到约115mM的范围内。7.根据权利要求4所述的药物组合物，其中所述药物组合物的离子强度在约30mM到约100mM的范围内。8.根据权利要求1到3中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物包括：(a)浓度为0.2g/L的氯化钾；(b)浓度为0.2g/L的磷酸二氢钾；(c)浓度为5.84g/L的氯化钠；以及(d)浓度为1.15g/L的无水磷酸氢二钠。9.根据权利要求1到8中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物包括浓度在3％(重量/体积，30g/L)到18％(重量/体积，180g/L)的范围内的蔗糖。10.根据权利要求1到8中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物包括浓度为4％(重量/体积，40g/L)的蔗糖。11.根据权利要求1到10中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物包括泊洛沙姆188、聚山梨醇酯20或聚山梨醇酯80；并且其中所述泊洛沙姆188、聚山梨醇酯20或聚山梨醇酯80的浓度在0.0005％(重量/体积，0.005g/L)到0.05％(重量/体积，0.5g/L)的范围内。12.根据权利要求1到10中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物包括泊洛沙姆188、聚山梨醇酯20或聚山梨醇酯80；并且其中所述泊洛沙姆188、聚山梨醇酯20或聚山梨醇酯80的浓度为0.001％(重量/体积，0.01g/L)。13.根据权利要求1到12中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物的pH在约
6.0到约9.0的范围内。14.根据权利要求1到12中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物的pH为约7.4。15.根据权利要求1到14中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物的渗透压在约200mOsm/L到约660mOsm/L的范围内。16.根据权利要求1到15中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物处于疏水涂覆的玻璃小瓶中。17.根据权利要求1到15中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物处于环烯烃聚合物(COP)小瓶中。18.根据权利要求1到15中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物处于Daikyo Crystal(CZ)小瓶中。19.根据权利要求1到15中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物处于TopLyo涂覆的小瓶中。20.根据权利要求1到19中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物由以下组成：(a)所述重组AAV；(b)浓度为0.2g/L的氯化钾；(c)浓度为0.2g/L的磷酸二氢钾；(d)浓度为5.84g/L的氯化钠；(e)浓度为1.15g/L的无水磷酸氢二钠；(f)浓度为4％重量/体积(40g/L)的蔗糖；(g)浓度为0.001％重量/体积(0.01g/L)的泊洛沙姆188、聚山梨醇酯20或聚山梨醇酯80；以及(h)水，并且其中所述重组AAV是AAV8。21.根据权利要求1到20中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物的载体基因组浓度(VGC)为约3
×
109GC/mL、约1
×
10
10
GC/mL、约1.2
×
10
10
GC/mL、约1.6
×
10
10
GC/mL、约4
×
10
10
GC/mL、约6
×
10
10
GC/mL、约2
×
10
11
GC/mL、约2.4
×
10
11
GC/mL、约2.5
×
10
11
GC/mL、约3
×
10
11
GC/mL、约3.2
×
10
11
GC/mL、约6.2
×
10
11
GC/mL、约6.5
×
10
11
GC/mL、约1
×
10
12
GC/mL、约3
×
10
12
GC/mL、约2
×
10
13
GC/mL或约3
×
10
13
GC/mL。22.根据权利要求1到21中任一项所述的药物组合物，其中与参考药物组合物中的相同重组AAV相比，所述重组AAV对冷冻/解冻循环的稳定性高至少2％、5％、7％、10％、12％、15％、17％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、100％、2倍、3倍、5倍、10倍、100倍或1000。23.根据权利要求1到22中任一项所述的药物组合物，其中当在
‑
20℃下储存持续一定时间段时，所述重组AAV比参考药物组合物中的相同重组AAV更稳定至少2％、5％、7％、10％、12％、15％、17％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、100％、2倍、3倍、5倍、10倍、100倍或1000，其中所述时间段为约1周、约2周、约3周、约4周、约1个月、约2个月、约3个月、约4个月、约5个月、约6个月、约7个月、约8个月、约9个月、约10个月、约11个月、约12个
月、约15个月、约18个月或约24个月。24.根据权利要求1到23中任一项所述的药物组合物，其中当在
‑
80℃下储存持续一定时间段时，所述重组AAV比参考药物组合物中的相同重组AAV更稳定至少2％、5％、7％、10％、12％、15％、17％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、100％、2倍、3倍、5倍、10倍、100倍或1000，其中所述时间段为约1周、约2周、约3周、约4周、约1个月、约2个月、约3个月、约4个月、约5个月、约6个月、约7个月、约8个月、约9个月、约10个月、约11个月、约12个月、约15个月、约18个月或约24个月。25.根据权利要求1到24中任一项所述的药物组合物，其中当在室温下储存持续一定时间段时，所述重组AAV比参考药物组合物中的相同重组AAV更稳定至少2％、5％、7％、10％、12％、15％、17％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、100％、2倍、3倍、5倍、10倍、100倍或1000，其中所述时间段为约1周、约2周、约3周、约4周、约1个月、约2个月、约3个月、约4个月、约5个月、约6个月、约7个月、约8个月、约9个月、约10个月、约11个月、约12个月、约15个月、约18个月或约24个月。26.根据权利要求1到25中任一项所述的药物组合物，其中当执行以下各项时，所述重组AAV比参考药物组合物中的相同重组AAV更稳定至少2％、5％、7％、10％、12％、15％、17％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、100％、2倍、3倍、5倍、10倍、100倍或1000：(i)在
‑
80℃下储存持续第一时间段；(ii)随后解冻；以及(iii)在解冻之后，在4℃下储存持续第二时间段。27.根据权利要求26所述的药物组合物，其中所述第一时间段为约6个月、约7个月、约8个月、约9个月、约10个月、约11个月、约12个月、约15个月、约18个月或约24个月。28.根据权利要求26所述的药物组合物，其中所述第二时间段为约1周、约2周、约3周、约4周、约1个月、约2个月。29.根据权利要求1到22中任一项所述的药物组合物，其中所述重组AAV在
‑
80℃下储存持续一定时间段之后的载体基因组浓度是所述重组AAV在
‑
80℃下储存持续所述时间段之前的载体基因组浓度的至少70％、75％、80％、85％、90％、95％、98％或99％。30.根据权利要求1到22中任一项所述的药物组合物，其中所述重组AAV在
‑
20℃下储存持续一定时间段之后的载体基因组浓度是所述重组AAV在
‑
20℃下储存持续所述时间段之前的载体基因组浓度的至少70％、75％、80％、85％、90％、95％、98％或99％。31.根据权利要求1到22中任一项所述的药物组合物，其中所述重组AAV在4℃下储存持续一定时间段之后的载体基因组浓度是所述重组AAV在4℃下储存持续所述时间段之前的载体基因组浓度的至少70％、75％、80％、85％、90％、95％、98％或99％。32.根据权利要求1到22中任一项所述的药物组合物，其中所述重组AAV在
‑
80℃下储存持续一定时间段之后的体外效力是所述重组AAV在
‑
80℃下储存持续所述时间段之前的体外效力的至少70％、75％、80％、85％、90％、95％、98％或99％。33.根据权利要求1到22中任一项所述的药物组合物，其中所述重组AAV在
‑
20℃下储存持续一定时间段之后的体外效力是所述重组AAV在
‑
20℃下储存持续所述时间段之前的体外效力的至少70％、75％、80％、85％、90％、95％、98％或99％。34.根据权利要求1到22中任一项所述的药物组合物，其中所述重组AAV在4℃下储存持续一定时间段之后的体外效力是所述重组AAV在4℃下储存持续所述时间段之前的体外效
力的至少70％、75％、80％、85％、90％、95％、98％或99％。35.根据权利要求1到22中任一项所述的药物组合物，其中所述重组AAV在
‑
80℃下储存持续一定时间段之后的大小分布与所述重组AAV在
‑
80℃下储存持续所述时间段之前的大小分布至少70％、75％、80％、85％、90％、95％、98％或99％相同。36.根据权利要求1到22中任一项所述的药物组合物，其中所述重组AAV在
‑
20℃下储存持续一定时间段之后的大小分布与所述重组AAV在
‑
20℃下储存持续所述时间段之前的大小分布至少70％、75％、80％、85％、90％、95％、98％或99％相同。37.根据权利要求1到22中任一项所述的药物组合物，其中所述重组AAV在4℃下储存持续一定时间段之后的大小分布与所述重组AAV在4℃下储存持续所述时间段之前的大小分布至少70％、75％、80％、85％、90％、95％、98％或99％相同。38.根据权利要求29到37中任一项所述的药物组合物，其中所述时间段为约1个月、约2个月、约3个月、约4个月、约5个月、约6个月、约7个月、约8个月、约9个月、约10个月、约11个月、约12个月、约15个月、约18个月或约24个月。39.根据权利要求1到21中任一项所述的药物组合物，其中所述重组AAV的稳定性通过重组AAV的感染性确定。40.根据权利要求1到21中任一项所述的药物组合物，其中重组AAV的稳定性通过重组AAV的聚集水平确定。41.根据权利要求1到21中任一项所述的药物组合物，其中重组AAV的稳定性通过由重组AAV颗粒释放的游离DNA水平确定。42.根据权利要求1到41中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物是液体组合物。43.根据权利要求1到41中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物是冷冻组合物。44.根据权利要求1到41中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物是冻干组合物或重构的冻干组合物。45.根据权利要求1到44中任一项所述的药物组合物，所述药物组合物具有适用于静脉内施用、皮下施用、肌肉内注射、脉络膜上注射、通过经玻璃体通路进行的视网膜下注射、通过脉络膜上腔进行的视网膜下施用或后部近巩膜贮库程序的特性。46.根据权利要求1到44中任一项所述的药物组合物，所述药物组合物具有适用于静脉内施用、皮下施用、肌肉内注射、脉络膜上注射、通过经玻璃体通路进行的视网膜下注射、通过脉络膜上腔进行的视网膜下施用或后部近巩膜贮库程序的期望的密度。47.根据权利要求1到44中任一项所述的药物组合物，所述药物组合物具有适用于静脉内施用、皮下施用、肌肉内注射、脉络膜上注射、通过经玻璃体通路进行的视网膜下注射、通过脉络膜上腔进行的视网膜下施用或后部近巩膜贮库程序的期望的渗透压。48.根据权利要求47所述的药物组合物，其中所述渗透压为160
‑
230mOsm/kg H2O。49.根据权利要求47所述的药物组合物，其中所述渗透压小于600mOsm/kg H2O。50.根据权利要求1到44中任一项所述的药物组合物，所述药物组合物具有适用于静脉内施用、皮下施用、肌肉内注射、脉络膜上注射、通过经玻璃体通路进行的视网膜下注射、通过脉络膜上腔进行的视网膜下施用或后部近巩膜贮库程序的期望的粘度。
51.根据权利要求1到44中任一项所述的药物组合物，所述药物组合物适用于向眼部施用。52.根据权利要求45所述的药物组合物，所述药物组合物适用于脉络膜上注射、通过经玻璃体通路进行的视网膜下注射、通过脉络膜上腔进行的视网膜下施用或后部近巩膜贮库程序。53.根据权利要求1到52中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物能够在先前已经在
‑
80℃下储存持续约6个月、约7个月、约8个月、约9个月、约10个月、约11个月、约12个月、约15个月、约18个月、约24个月之后在4℃下储存持续1周、约2周、约3周、约4周、约1个月、约2个月。54.一种治疗或预防受试者的疾病的方法，所述方法包括向所述受试者施用根据权利要求1到53中任一项所述的药物组合物。55.一种治疗被诊断患有nAMD(湿性AMD)、干性AMD、视网膜静脉阻塞(RVO)、糖尿病性黄斑水肿(DME)或糖尿病性视网膜病变(DR)的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用根据权利要求1到53中任一项所述的药物组合物。56.一种治疗被诊断患有以下的受试者的方法：IVA型黏多糖贮积症(MPS IVA)、I型黏多糖贮积症(MPS I)、II型粘多糖贮积症(MPS II)、家族性高胆固醇血症(FH)、纯合子家族性高胆固醇血症(HoFH)、冠状动脉疾病、脑血管疾病、杜氏肌营养不良症(Duchenne muscular dystrophy)、肢带型肌营养不良症、贝克型肌营养不良症(Becker muscular dystrophy)和散发性包涵体肌炎或激肽释放酶相关疾病，所述方法包括向所述受试者施用根据权利要求1到53中任一项所述的药物组合物。57.根据权利要求54到56中任一项所述的方法，其中所述药物组合物通过静脉内施用、皮下施用、肌肉内注射、脉络膜上注射、通过经玻璃体通路进行的视网膜下注射、通过脉络膜上腔进行的视网膜下施用或后部近巩膜贮库程序施用。58.根据权利要求54到57中任一项所述的方法，其中所述受试者是人类受试者。59.一种治疗被诊断患有nAMD(湿性AMD)、干性AMD、视网膜静脉阻塞(RVO)、糖尿病性黄斑水肿(DME)或糖尿病性视网膜病变(DR)的受试者的方法，所述方法包括制备根据权利要求1到53中任一项所述的药物组合物，将所述药物组合物在
‑
80℃下储存持续第一时间段；(ii)解冻所述药物组合物；以及(iii)在解冻之后，将所述药物组合物在4℃下储存持续第二时间段。60.根据权利要求59所述的方法，其中所述第一时间段为约6个月、约7个月、约8个月、约9个月、约10个月、约11个月、约12个月、约15个月、约18个月或约24个月。61.根据权利要求59所述的方法，其中所述第二时间段为约1周、约2周、约3周、约4周、约1个月、约2个月。62.一种试剂盒，其包括一个或多个容器和使用说明书，其中所述一个或多个容器包括根据权利要求1到53中任一项所述的药物组合物。63.根据权利要求62所述的试剂盒，其中所述一个或多个容器中的至少一个容器由疏水涂覆的玻璃小瓶制成。64.根据权利要求62所述的试剂盒，其中所述一个或多个容器中的至少一个容器由Daikyo Crystal(CZ)小瓶制成。
65.根据权利要求62所述的试剂盒，其中所述一个或多个容器中的至少一个容器由TopLyo涂覆的小瓶制成。66.根据权利要求62所述的试剂盒，其中所述一个或多个容器中的至少一个容器由环烯烃聚合物(COP)制成。67.一种药物组合物，其包括：(a)编码抗人血管内皮生长因子(hVEGF)抗体的构建体II；(b)氯化钾；(c)磷酸二氢钾；(d)氯化钠；(e)无水磷酸氢二钠；(f)蔗糖；以及(e)泊洛沙姆188、聚山梨醇酯20或聚山梨醇酯80，并且其中所述抗hVEGF抗体包括重链和轻链，所述重链包括SEQ ID NO:2或SEQ ID NO:4的氨基酸序列，所述轻链包括SEQ ID NO:1或SEQ ID NO:3的氨基酸序列。68.根据权利要求67所述的药物组合物，其中所述药物组合物的离子强度在约60mM到约100mM的范围内。69.根据权利要求67到68中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物包括：(a)浓度为0.2g/L的氯化钾；(b)浓度为0.2g/L的磷酸二氢钾；(c)浓度为5.84g/L的氯化钠；以及(d)浓度为1.15g/L的无水磷酸氢二钠。70.根据权利要求67到69中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物包括浓度在3％(重量/体积，30g/L)到18％(重量/体积，180g/L)的范围内的蔗糖。71.根据权利要求67到69中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物包括浓度为4％(重量/体积，40g/L)的蔗糖。72.根据权利要求67到71中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物包括泊洛沙姆188、聚山梨醇酯20或聚山梨醇酯80；并且其中所述泊洛沙姆188、聚山梨醇酯20或聚山梨醇酯80的浓度在0.0005％(重量/体积，0.005g/L)到0.05％(重量/体积，0.5g/L)的范围内。73.根据权利要求67到71中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物包括浓度为0.001％(重量/体积，0.01g/L)的泊洛沙姆188、聚山梨醇酯20或聚山梨醇酯80。74.根据权利要求67到73中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物的pH在约6.0到约9.0的范围内。75.根据权利要求67到73中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物的pH为约7.4。76.根据权利要求67到75中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物的渗透压在约200mOsm/L到约660mOsm/L的范围内。根据权利要求67到76中任一项所述的药物组合物，其中所述构建体II包括来自AAV8的衣壳。77.根据权利要求67到76中任一项所述的药物组合物，其中与参考药物组合物中的相
同构建体II相比，所述构建体II对冷冻/解冻循环的稳定性高至少2％、5％、7％、10％、12％、15％、17％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、100％、2倍、3倍、5倍、10倍、100倍或1000。78.根据权利要求67到77中任一项所述的药物组合物，其中当在
–
20℃下储存持续一定时间段时，所述构建体II比参考药物组合物中的相同构建体II更稳定至少2％、5％、7％、10％、12％、15％、17％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、100％、2倍、3倍、5倍、10倍、100倍或1000，其中所述时间段为约1周、约2周、约3周、约4周、约1个月、约2个月、约3个月、约4个月、约5个月、约6个月、约7个月、约8个月、约9个月、约10个月、约11个月、约12个月、约15个月、约18个月或约24个月。79.根据权利要求67到77中任一项所述的药物组合物，其中当在
–
80℃下储存持续一定时间段时，所述构建体II比参考药物组合物中的相同构建体II更稳定至少2％、5％、7％、10％、12％、15％、17％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、100％、2倍、3倍、5倍、10倍、100倍或1000，其中所述时间段为约1周、约2周、约3周、约4周、约1个月、约2个月、约3个月、约4个月、约5个月、约6个月、约7个月、约8个月、约9个月、约10个月、约11个月、约12个月、约15个月、约18个月或约24个月。80.根据权利要求67到77中任一项所述的药物组合物，其中当在室温下储存持续一定时间段时，所述构建体II比参考药物组合物中的相同构建体II更稳定至少2％、5％、7％、10％、12％、15％、17％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、100％、2倍、3倍、5倍、10倍、100倍或1000，其中所述时间段为约1周、约2周、约3周、约4周、约1个月、约2个月、约3个月、约4个月、约5个月、约6个月、约7个月、约8个月、约9个月、约10个月、约11个月、约12个月、约15个月、约18个月或约24个月。81.根据权利要求67到77中任一项所述的药物组合物，其中当执行以下各项时，所述重组AAV比参考药物组合物中的相同构建体II更稳定至少2％、5％、7％、10％、12％、15％、17％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、100％、2倍、3倍、5倍、10倍、100倍或1000：(i)在
‑
80℃下储存持续第一时间段；(ii)随后解冻；以及(iii)在解冻之后，在4℃下储存持续第二时间段。82.根据权利要求81所述的药物组合物，其中所述第一时间段为约6个月、约7个月、约8个月、约9个月、约10个月、约11个月、约12个月、约15个月、约18个月或约24个月。83.根据权利要求81所述的药物组合物，其中所述第二时间段为约1周、约2周、约3周、约4周、约1个月、约2个月。84.根据权利要求67到79中任一项所述的药物组合物，其中所述构建体II在
‑
80℃下储存持续一定时间段之后的载体基因组浓度是所述构建体II在
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80℃下储存持续所述时间段之前的载体基因组浓度的至少70％、75％、80％、85％、90％、95％、98％或99％。85.根据权利要求67到79中任一项所述的药物组合物，其中所述构建体II在
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20℃下储存持续一定时间段之后的载体基因组浓度是所述构建体II在
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20℃下储存持续所述时间段之前的载体基因组浓度的至少70％、75％、80％、85％、90％、95％、98％或99％。86.根据权利要求67到79中任一项所述的药物组合物，其中所述构建体II在4℃下储存持续一定时间段之后的载体基因组浓度是所述构建体II在4℃下储存持续所述时间段之前的载体基因组浓度的至少70％、75％、80％、85％、90％、95％、98％或99％。
87.根据权利要求67到79中任一项所述的药物组合物，其中所述构建体II在
‑
80℃下储存持续一定时间段之后的体外效力是所述构建体II在
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80℃下储存持续所述时间段之前的体外效力的至少70％、75％、80％、85％、90％、95％、98％或99％。88.根据权利要求67到79中任一项所述的药物组合物，其中所述构建体II在
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20℃下储存持续一定时间段之后的体外效力是所述构建体II在
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20℃下储存持续所述时间段之前的体外效力的至少70％、75％、80％、85％、90％、95％、98％或99％。89.根据权利要求67到79中任一项所述的药物组合物，其中所述构建体II在4℃下储存持续一定时间段之后的体外效力是所述构建体II在4℃下储存持续所述时间段之前的体外效力的至少70％、75％、80％、85％、90％、95％、98％或99％。90.根据权利要求67到79中任一项所述的药物组合物，其中所述构建体II在
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80℃下储存持续一定时间段之后的大小分布与所述构建体II在
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80℃下储存持续所述时间段之前的大小分布至少70％、75％、80％、85％、90％、95％、98％或99％相同。91.根据权利要求67到79中任一项所述的药物组合物，其中所述构建体II在
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20℃下储存持续一定时间段之后的大小分布与所述构建体II在
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20℃下储存持续所述时间段之前的大小分布至少70％、75％、80％、85％、90％、95％...

【专利技术属性】
技术研发人员：T，
申请(专利权)人：再生生物股份有限公司，
类型：发明
国别省市：