抗组胺类化合物及其制备方法和用途技术

本发明专利技术涉及一类抗组胺化合物及其制备方法和用途。具体地，涉及一类具有式Ⅰ结构的抗组胺化合物及其药学上可接受的盐及其制备方法，式Ⅰ结构的抗组胺化合物及其药学上可接受的盐作为活性有效成分的药物组合物及其在治疗季节性和常年性过敏性鼻炎、过敏性结膜炎和荨麻疹等疾病中的用途。疹等疾病中的用途。

【技术实现步骤摘要】
抗组胺类化合物及其制备方法和用途


[0001]本专利技术属于医药
，更确切地说，是涉及一类抗组胺化合物、其制备方法和在医药领域的用途。

技术介绍

[0002]过敏性疾病是影响人类健康的主要疾病,开发并获得药效更强、不良反应更低的抗过敏药物一直是全世界药物工作者的研究重点之一。H1受体拮抗剂是临床治疗过敏性疾病的主要药物。构效关系研究表明：H1受体拮抗剂一般由芳环区、连接段与碱性胺区域构成。根据其结构类型可大致分为乙二胺类、氨烷基醚类、丙胺类和三环类药物。H1受体拮抗剂在临床应用的过程中主要不良反应集中在中枢抑制以及心脏毒性这两个方面。前者是因为H1受体拮抗剂分子的脂溶性较高,容易透过血脑脊液屏障从而引起镇静催眠作用。后者是因为某些H1受体拮抗剂可以抑制人心肌细胞上的延迟整流钾电流钾离子通道,导致心电图QT间期延长，同时诱发尖端扭转型室性心动过速(torsadesde pointes,TdP),引发致命性心律失常。其中H1受体拮抗剂阿司咪唑与特非拉定由于心脏毒性的问题已经撤出市场。
[0003]尽管许多三环类抗组胺衍生物已被合成，其中包括活性很好的地氯雷他定。但随着研究的深入，其副作用逐渐显现出来。在较低浓度下,地氯雷他定对M型胆碱受体的亲和力与组胺H受体类似,因此不可避免地可能出现疲劳、口干、眩晕、头痛等症状,同时其对缺乏血脑屏障抵抗力的患者也可能引起镇静作用。另外,地氯雷他定在高浓度下对钾通道有一定的抑制作用，由此也可能对心血管系统产生影响。因此,对地氯雷他定进行结构修饰进而筛选出抗组胺活性更强、毒副作用更低的新药具有重要的研究价值。

技术实现思路

[0004]本专利技术的一个目的是提供一类抗组胺化合物及其药学上可接受的盐。
[0005]本专利技术的另一目的是提供该类化合物的制备方法。
[0006]本专利技术的又一目的是提供该类化合物的医药用途，这类化合物通常具有治疗季节性和常年性过敏性鼻炎、过敏性结膜炎和荨麻疹等疾病。
[0007]本专利技术的再一个目的在于，公开以该类化合物及其药用盐为主要活性成分的药物组合物。
[0008]现结合本专利技术目的，对本
技术实现思路
进行详细阐述。
[0009]本专利技术具体涉及具有式I结构的化合物及其药学上可接受的盐；
其中，R1为卤素；X1为H、碱金属、氨基酸、葡甲胺、胆碱；X2为H、碱金属、氨基酸、葡甲胺、胆碱；n1为1
‑
5的整数；n2为0
‑
3的整数。
[0010]本专利技术提供了式Ⅰ化合物、药学可接受的盐，其中所述化合物选自如下：
对比化合物1：羟己基地氯雷他定
对比化合物2：羟戊基地氯雷他定对比化合物3：羟丁基地氯雷他定对比化合物4：羟丙基地氯雷他定对比化合物5：羟乙基地氯雷他定对比化合物6：地氯雷他定
[0011]本专利技术也提供了应用式I化合物、药学上可接受的盐或者包含这种物质的药物组合物，用以季节性和常年性过敏性鼻炎、过敏性结膜炎和荨麻疹等疾病。
[0012]式I化合物的制备如下：
[0013]其中，R1、X1、X2和n的定义如上面所述。
[0014]其中，M1的合成已见于文献报道，按报道方法本领域技术人员均可制得。
[0015]将M1溶于二氯甲烷、三氯甲烷、丙酮、乙睛、四氢呋喃、DMF、吡啶或甲苯等非质子性溶剂，滴加卤代醇或其对应有机溶媒的溶液，以三乙胺、吡啶、叔丁醇钾、甲醇钠、乙醇钠、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠、氢氧化钠或氢氧化钾等有机碱或无机碱为缚酸剂，
‑
5～60℃反应制得化合物Ⅰ。M1与卤代醇的摩尔比为1：(1
‑
10)。
[0016]将M1或化合物Ⅰ溶于二氯甲烷、三氯甲烷、丙酮、乙睛、四氢呋喃、DMF、吡啶或甲苯等非质子性溶剂，滴加氯溴烷烃或其对应有机溶媒的溶液，以三乙胺、吡啶、叔丁醇钾、甲醇
钠、乙醇钠、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠、氢氧化钠或氢氧化钾等有机碱或无机碱为缚酸剂，
‑
5～60℃反应制得化合物Ⅱ。M1或化合物Ⅰ与氯溴烷烃的摩尔比为1：(1
‑
10)。
[0017]将上述所得产物化合物Ⅱ溶于乙腈、丙酮、甲醇、乙醇或四氢呋喃中，在加入三乙胺搅拌均匀，滴加磷酸，25～80℃反应制得化合物Ⅲ。
[0018]将上述所得产物化合物Ⅲ溶于乙腈、丙酮、甲醇、乙醇或四氢呋喃中，在加入氢氧化钠或氢氧化钾或氢氧化胆碱或精氨酸或脯氨酸，25～80℃反应制得化合物Ⅳ，即药学上可接受的盐。
[0019]本专利技术的化合物以药物制剂的形式使用，给药途径可以是非肠道途径(如静脉、肌肉给药)及口服给药。
[0020]本专利技术化合物的药物组合物制备如下：使用标准和常规的技术，使本专利技术化合物与制剂学上可接受的固体或液体载体结合，以及使之任意地与制剂学上可接受的辅助剂和赋形剂结合制备成微粒或微球。固体剂型包括片剂、分散颗粒、胶囊、缓释片、缓释微丸等等。固体载体可以是至少一种物质，其可以充当稀释剂、香味剂、增溶剂、润滑剂、悬浮剂、粘合剂、崩解剂以及包裹剂。惰性固体载体包括磷酸镁、硬脂酸镁、滑粉糖、乳糖，果胶、丙二醇、聚山梨酯80、糊精、淀粉、明胶、纤维素类物质例如甲基纤维素、微晶纤维素、低熔点石蜡、聚乙二醇、甘露醇、可可脂等。液体剂型包括溶剂、悬浮液例如注射剂、粉剂等等。
[0021]药物组合物以及单元剂型中含有的活性成份(本专利技术化合物)的量可以根据患者的病情、医生诊断的情况特定地加以应用，所用的化合物的量或浓度在一个较宽的范围内调节，通常，活性化合物的量范围为组合物的0.5％
‑
90％(重量)。另一优选的范围0.5
‑
70％。
具体实施方式
[0022]下面结合具体实施例对本专利技术作进一步阐述，但不限制本专利技术。制备实施例
[0023]实施例1：中间体1制备向反应瓶中加入四氢呋喃100ml、M1 10g、氯溴甲烷33.3g、氢氧化钠2.57g，慢慢升温至60℃，搅拌6h反应，反应完成后过滤反应液，滤液减压蒸除溶剂，得中间体1 8.67g，收率75％。
[0024]实施例2：中间体2制备
同实施例1中间体1的制备方法制备中间体2，将M1替换为M2，其他物料不变。
[0025]实施例3：中间体3制备同实施例1中间体1的制备方法制备中间体3，将M1替换为M3，其他物料不变。
[0026]实施例4：中间体4制备同实施例1中间体1的制备方法制备中间体4，将氯溴甲烷替换为氯溴乙烷，其他物料不变。
[0027]实施例5：中间体5制备
同实施例1中间体1的制备方法制备中间体5，将氯溴甲烷替换为氯溴乙烷，M1替换为M2，其他物料不变。
[0028]实施例6：中间体6制备同实施例1中间体1的制备方法制备中间体6，将氯溴甲烷替换为氯溴乙烷，M1替换为M3，其他物料不变。
[0029]实施例7：中间体7制备同实施例1中间体1的制备方法制备中间体7本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种抗组胺化合物及其药学上可接受的盐，其结构如式Ⅰ所示：其中，R1为卤素；X1为H、碱金属、氨基酸、葡甲胺、胆碱； X2为H、碱金属、氨基酸、葡甲胺、胆碱；n1为1
‑
5的整数；n2为0
‑
3的整数。2.如权利要求l所述的抗组胺化合物及其药学上可接受的盐，其特征在于，所述药用盐包括与无机/有机碱形成的盐。3.如权利要求2所述的抗组胺化合物及其药学上可接受的盐，其特征在于，所述有机碱选自氢氧化胆碱、葡甲胺或二异丙基乙基胺。4.如权利要求1所述的抗组胺化合物及其药学上可接受的盐，其特征在于，所述药用盐...

【专利技术属性】
技术研发人员：杨成，张起愿，
申请(专利权)人：华创合成制药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：