细胞周期蛋白依赖性激酶7(CDK7)的抑制剂制造技术

本发明专利技术提供了CDK7抑制剂化合物，具体的涉及一种式I所示化合物或其药学上可接受的盐，及其药物组合物、制备方法和用途，该化合物对CDK7的抑制剂效果良好。效果良好。

【技术实现步骤摘要】
细胞周期蛋白依赖性激酶7(CDK7)的抑制剂
[0001]本专利技术要求2021年2月10日向中国国家知识产权局提交的，专利申请号为202110187112.2，专利技术名称为“细胞周期蛋白依赖性激酶7(CDK7)的抑制剂”的在先申请的优先权。上述在先申请的全文通过引用的方式结合于本专利技术中。


[0002]本专利技术属于医药
，涉及CDK7抑制剂化合物或其光学异构体、药学上可接受的盐，含有它们的药物组合物以及作为CDK7抑制剂的用途。

技术介绍

[0003]细胞周期蛋白依赖性激酶(Cyclin
‑
dependent kinases,CDKs)是一组丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，CDK通过对丝氨酸/苏氨酸蛋白的化学作用驱动细胞周期，和周期蛋白协同作用，是细胞周期调控中的重要因子。
[0004]CDK7是CDKs家族的重要成员，在胞质溶胶中，CDK7作为异源三聚体复合物存在并且被认为起CDK1/2激活激酶(CAK)的作用，由此CDK7对CDK1/2中的保守残基的磷酸化是完全催化性CDK活性和细胞周期进程所必需的。在细胞核中，CDK7形成RNA聚合酶(RNAP)II一般转录因子复合物的激酶核心，并且负责磷酸化RNAP II的C
‑
末端结构域(CTD)，这是基因转录起始的必要步骤。由于CDK7具备CAK和CTD磷酸化的双重功能，使其在细胞增殖，细胞周期和转录过程都发挥重要的作用。
[0005]根据已有研究，CDK7在肝癌、宫颈癌、胆管癌、卵巢癌、胰腺癌、肺鳞状细胞癌、胃癌和胶质母细胞瘤等多种肿瘤中活性异常，抑制CDK7的活性可以有效的抑制肿瘤细胞的增殖、转移、促进肿瘤细胞的凋亡。更为重要的是，在一些具有极高遗传复杂性的肿瘤如三阴性乳腺癌和成人T细胞白血病中，抑制CDK7的活性可以显著诱导肿瘤细胞的凋亡，提示CDK7抑制剂在肿瘤治疗中的巨大潜力。
[0006]虽然现有文献中也报道了一些CDK7小分子抑制剂用于治疗癌症(如专利文献WO2018013867A1，WO202093011A1，WO2019143719A1，WO2019143730A1)，但仍有大量的患者无法得到满意的临床治疗效果，因此目前仍然需要更优、更有效的临床治疗和解决方案。鉴于此，本专利技术在现有技术基础上创造性地设计了系列化合物，提供一系列结构新颖、药效优良、生物利用度高、成药性好的CDK7抑制剂，并用于有效治疗CDK7相关的疾病，包括但不限于肿瘤等。

技术实现思路

[0007]本专利技术的目的在于提供对CDK7具有高抑制性和高抗肿瘤活性的CDK7小分子抑制剂的化合物及其用途。
[0008]为了实现上述目的，本专利技术采用如下技术方案：
[0009]一种式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐，
[0010][0011]其中，选自C＝CH
‑
NH、N
‑
CH＝CH或N
‑
CH＝N；
[0012]X选自化学键或者NH；
[0013]R1选自CN、
‑
O
‑
C1‑
C6烷基、
‑
S(＝O)2‑
C1‑
C6烷基、C1‑
C6卤代烷基、C6‑
C
10
芳基、5
‑
10元杂芳基、3
‑
10元杂环基或C3‑
C8环烷基，所述C6‑
C
10
芳基、5
‑
10元杂芳基、3
‑
10元杂环基或C3‑
C8环烷基任选地被R
a
取代；R
a
选自卤素、OH、NH2或C1‑
C3烷基；
[0014]R2选自5
‑
10元杂芳基、C3‑
C8环烷基或3
‑
10元杂环基，所述5
‑
10元杂芳基、C3‑
C8环烷基或3
‑
10元杂环基任选地被R
b
取代；R
b
选自卤素、CN、OH、NH2、
‑
NH(C1‑
C3烷基)、
‑
N(C1‑
C3烷基)2、C1‑
C6烷基或C3‑
C8环烷基，所述C1‑
C6烷基或C3‑
C8环烷基任选被R
c
取代；R
c
选自卤素、NH2、CN或OH；
[0015]R3选自H、卤素、C1‑
C6烷基、
‑
P(＝O)(C1‑
C6烷基)2或
‑
S(＝O)2‑
C1‑
C6烷基；
[0016]R4选自H、CN、卤素或C1‑
C6烷基；
[0017]条件是，当R2选自时，选自N
‑
CH＝CH或N
‑
CH＝N；或者当R2选自时，选自C＝CH
‑
NH且R1选自
‑
S(O)2‑
C1‑
C6烷基、C1‑
C6卤代烷基或5
‑
10元杂芳基，所述5
‑
10元杂芳基任选地被R
a
取代；R
a
选自卤素、OH、NH2或C1‑
C3烷基。
[0018]在一些实施方案中，选自C＝CH
‑
NH。
[0019]在一些实施方案中，R1选自CN、
‑
S(＝O)2‑
C1‑
C6烷基、C1‑
C6卤代烷基、5
‑
10元杂芳基或3
‑
10元杂环基，所述5
‑
10元杂芳基或3
‑
10元杂环基任选地被R
a
取代。
[0020]在一些实施方案中，R1选自
‑
S(＝O)2‑
C1‑
C6烷基、C1‑
C6卤代烷基或5
‑
10元杂芳基，所述5
‑
10元杂芳基任选地被R
a
取代。
[0021]在一些实施方案中，R1选自
‑
S(＝O)2‑
C1‑
C6烷基或5
‑
10元杂芳基，所述5
‑
10元杂芳基任选地被R
a
取代。
[0022]在一些实施方案中，R1选自
‑
S(＝O)2‑
C1‑
C3烷基、C1‑
C3卤代烷基或吡唑基，所述吡唑基任选地被R
a
取代。
[0023]在一些实施方案中，R1选自
‑
S(＝O)2‑
CH3、CF3、
[0024]在一些实施方案中，R
a
选自卤素或C1‑
C3烷基。
[0025]在一些实施方案本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐，其中，选自C＝CH
‑
NH、N
‑
CH＝CH或N
‑
CH＝N；X选自化学键或者NH；R1选自CN、
‑
O
‑
C1‑
C6烷基、
‑
S(＝O)2‑
C1‑
C6烷基、C1‑
C6卤代烷基、C6‑
C
10
芳基、5
‑
10元杂芳基、3
‑
10元杂环基或C3‑
C8环烷基，所述C6‑
C
10
芳基、5
‑
10元杂芳基、3
‑
10元杂环基或C3‑
C8环烷基任选地被R
a
取代；R
a
选自卤素、OH、NH2或C1‑
C3烷基；R2选自5
‑
10元杂芳基、C3‑
C8环烷基或3
‑
10元杂环基，所述5
‑
10元杂芳基、C3‑
C8环烷基或3
‑
10元杂环基任选地被R
b
取代；R
b
选自卤素、CN、OH、NH2、
‑
NH(C1‑
C3烷基)、
‑
N(C1‑
C3烷基)2、C1‑
C6烷基或C3‑
C8环烷基，所述C1‑
C6烷基或C3‑
C8环烷基任选被R
c
取代；R
c
选自卤素、NH2、CN或OH；R3选自H、卤素、C1‑
C6烷基、
‑
P(＝O)(C1‑
C6烷基)2或
‑
S(＝O)2‑
C1‑
C6烷基；R4选自H、CN、卤素或C1‑
C6烷基；条件是，当R2选自时，选自N
‑
CH＝CH或N
‑
CH＝N；或者当R2选自时，选自C＝CH
‑
NH且R1选自
‑
S(O)2‑
C1‑
C6烷基、C1‑
C6卤代烷基或5
‑
10元杂芳基，所述5
‑
10元杂芳基任选地被R
a
取代；R
a
选自卤素、OH、NH2或C1‑
C3烷基。2.根据权利要求1所述式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于：R1选自CN、
‑
S(＝O)2‑
C1‑
C6烷基、C1‑
C6卤代烷基、5
‑
10元杂芳基或3
‑
10元杂环基，所述5
‑
10元杂芳基或3
‑
10元杂环基任选地被R
a
取代。3.根据权利要求2所述式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于：R1选自
‑
S(＝O)2‑
C1‑
C6烷基、C1‑
C6卤代烷基或5
‑
10元杂芳基，所述5
‑
10元杂芳基任选地被R
a
取代。4.根据权利要求1
‑
3任一项所述式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于：R2选自5
‑
10元杂芳基，所述5
‑
10元杂芳基任选地被R
b
取代。5.根据权利要求1
‑
4任一项所述式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于：所述R
b
选自卤素、CN、OH、NH2、C1‑
C6烷基或C3‑
C8环烷基，所述C1‑
C6烷基或C3‑
C8环烷基任选地被R
c
取代。6.根据权利要求1
‑
3任一项所述式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于：R2选自以下基团:
R
d
选自H、卤素、CN、OH、NH2、C1‑
C6烷基或C3‑
C8环烷基，所述C1‑
C6烷基或C3‑
C8环烷基任...

【专利技术属性】
技术研发人员：张雁，杨圣伟，庞司林，丁海敏，李刚，唐锋，王峰，彭少平，任晋生，
申请(专利权)人：江苏先声药业有限公司，
类型：发明
国别省市：