嘧啶衍生物、其制备方法及其在医药上的应用技术

本公开涉及嘧啶衍生物、其制备方法及其在医药上的应用。具体而言，本公开涉及一种通式(I)所示的嘧啶衍生物、其制备方法及含有该衍生物的药物组合物，以及其作为CDK7抑制剂在治疗CDK7活性相关的疾病或病症中的用途。其中通式(I)中各基团如说明书中所定义。式(I)中各基团如说明书中所定义。式(I)中各基团如说明书中所定义。

【技术实现步骤摘要】
嘧啶衍生物、其制备方法及其在医药上的应用


[0001]本公开属于医药领域，涉及一种嘧啶衍生物、其制备方法及其在医药上的应用。特别地，本公开涉及通式(I)所示的嘧啶衍生物、其制备方法及含有该衍生物的药物组合物，以及其作为CDK7抑制剂在治疗CDK7活性相关的疾病或病症的用途。

技术介绍

[0002]细胞周期蛋白激酶(CDK)是激酶中的一个重要类别，并且在癌细胞的分裂增殖和致癌基因转录调控中具有重要的作用，目前发现的细胞周期蛋白激酶(CDK)具有超过20个亚型，由于CDK家族成员激酶结构域的序列和结构相似性，因此，对各个亚型进行选择性地精准调控是一个重要挑战。
[0003]细胞周期蛋白依赖性激酶7(CDK7)是一种CDK家族的特殊成员，在细胞分裂调控和转录调控中具有双重功能。CDK7与细胞周期蛋白H和MAT1结合形成三聚化细胞周期蛋白活化激酶(CAK)，该激酶通过对细胞周期控制的相关CDK(包括CDK1,CDK2,CDK4,CDK6)进行磷酸化来激活相应CDK激酶的活性完成对细胞周期的调控。CDK7也作为常见转录因子II H(TFIIH)的组成部分参与转录的辅助调节，它通过RNA聚合酶II(RNAPII)的Rbp1亚单位的磷酸化牵涉转录起始过程，然后通过对CDK9复合物的磷酸化可以调控转录的延伸。
[0004]癌症的重要特征是细胞增殖不受控制和转录失调，因此同时抑制转录和细胞周期进程的CDK7抑制剂是治疗癌症理论上比较可行的作用靶点，目前尚未有该靶点选择性调控的药物上市。我们设想发展一种高选择性的CDK7抑制剂来治疗CDK7活性相关的疾病。
[0005]公开的CDK7抑制剂专利申请包括WO2016058544A1、WO2018013867A1、WO2019143719A1、WO2019143730A1、WO2019099298A1、WO2020093006A1和WO2020093011A1等。

技术实现思路

[0006]本公开的目的在于提供一种通式(I)所示的化合物或其可药用的盐：
[0007][0008]其中：
[0009]G为CR
1d
或N原子；
[0010]R
1d
选自
‑
P(O)R
m
R
n
、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、氨基、羟基和羟烷基；
[0011]R
m
和R
n
相同或不同，且各自独立地为甲基或乙基；
[0012]Y为CR
2a
或N原子；
[0013]R
1a
、R
1b
和R
1c
相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、氨基、硝基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
[0014]R2选自氢原子、烷基、卤代烷基、羟烷基、环烷基和杂环基；
[0015]R
2a
选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、氨基、硝基、羟基、羟烷基、环烷基和杂环基；
[0016]R3选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、氨基、硝基、羟基、羟烷基、环烷基和杂环基；
[0017]R4选自羟基、烷氧基和NR
s
R
t
；
[0018]R
s
和R
t
相同或不同，且各自独立地为氢原子或烷基；
[0019]R6、R7、R
12
和R
13
相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
[0020]R5、R8、R9、R
10
和R
11
相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、氨基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
[0021]或者R4和R5、R4和R6、R4和R8、R8和R9、R9和R
10
、R
10
和R
11
中的一对与其相连的碳原子形成环烷基或杂环基，所述的环烷基或杂环基各自独立地任选被选自卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、氨基、羟基和羟烷基中的一个或多个所取代。
[0022]在本公开一些优选的实施方案中，所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其中G为CR
1d
；R
1d
为
‑
P(O)R
m
R
n
；R
m
和R
n
如通式(I)中所定义。
[0023]在本公开一些优选的实施方案中，所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其中Y为CR
2a
；R
2a
选自氢原子、C1‑6烷基和C1‑6卤代烷基；优选地，R
2a
为氢原子。
[0024]在本公开一些优选的实施方案中，所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其中R2选自氢原子、C1‑6烷基和C1‑6卤代烷基；优选地，R2为氢原子。
[0025]在本公开一些优选的实施方案中，所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其中Y为CR
2a
；R
2a
选自氢原子、C1‑6烷基和C1‑6卤代烷基；和/或，R2选自氢原子、C1‑6烷基和C1‑6卤代烷基。
[0026]在本公开一些优选的实施方案中，所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其中R6、R7、R
10
、R
11
、R
12
和R
13
相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、C1‑6卤代烷基、C1‑6卤代烷氧基、羟基和C1‑6羟烷基；优选地，R6、R7、R
10
、R
11
、R
12
和R
13
相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素和C1‑6烷基；更优选，R6、R7、R
10
、R
11
、R
12
和R
13
均为氢原子。
[0027]在本公开一些优选的实施方案中，所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其为通式(II)所示的化合物或其可药用的盐：
[0028][0029]其中：
[0030]R
1a
、R
1b
、R
1c
、R
m
、R
n
、R3、R4、R5、R8和R9如通式(I)中所定义。
[0031]在本公开一些优选的实施方案中，所述的通式(I)或通式(II)所示的化合物或其可本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种通式(I)所示的化合物或其可药用的盐：其中：G为CR
1d
或N原子；R
1d
选自
‑
P(O)R
m
R
n
、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、氨基、羟基和羟烷基；R
m
和R
n
相同或不同，且各自独立地为甲基或乙基；Y为CR
2a
或N原子；R
1a
、R
1b
和R
1c
相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、氨基、硝基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；R2选自氢原子、烷基、卤代烷基、羟烷基、环烷基和杂环基；R
2a
选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、氨基、硝基、羟基、羟烷基、环烷基和杂环基；R3选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、氨基、硝基、羟基、羟烷基、环烷基和杂环基；R4选自羟基、烷氧基和NR
s
R
t
；R
s
和R
t
相同或不同，且各自独立地为氢原子或烷基；R6、R7、R
12
和R
13
相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；R5、R8、R9、R
10
和R
11
相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、氨基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；或者R4和R5、R4和R6、R4和R8、R8和R9、R9和R
10
、R
10
和R
11
中的一对与其相连的碳原子形成环烷基或杂环基，所述的环烷基或杂环基各自独立地任选被选自卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、氨基、羟基和羟烷基中的一个或多个所取代。2.根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其中G为CR
1d
；R
1d
为
‑
P(O)R
m
R
n
；R
m
和R
n
如权利要求1中所定义。3.根据权利要求1或2所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其中Y为CR
2a
；R
2a
选自氢原子、C1‑6烷基和C1‑6卤代烷基；和/或，R2选自氢原子、C1‑6烷基和C1‑6卤代烷基。4.根据权利要求1至3中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其中R6、R7、R
10
、R
11
、R
12
和R
13
相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、C1‑6卤代烷基、C1‑6卤代烷氧基、羟基和C1‑6羟烷基；优选地，R6、R7、R
10
、R
11
、R
12
和R
13
均为氢原子。5.根据权利要求1至4中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其为通式(II)所示的化合物或其可药用的盐，
其中：R
1a
、R
1b
、R
1c
、R
m
、R
n
、R3、R4、R5、R8和R9如权利要求1中所定义。6.根据权利要求1至5中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其为通式(II
‑
1)所示的化合物或其可药用的盐，其中：R
1a
、R
1b
、R
1c
、R
m
、R
n
、R3、R4、R5、R8和R9如权利要求1中所定义。7.根据权利要求1至6中任...

【专利技术属性】
技术研发人员：杨方龙，贾敏强，王伟民，贺峰，陶维康，
申请(专利权)人：上海恒瑞医药有限公司，
类型：发明
国别省市：