卤代羟基芳香甲烷类化合物及其制备方法和用途技术

本发明专利技术涉及一类新化合物及其制备方法和用途，具体为一种卤代羟基芳香甲烷类化合物及其制备方法和用途，解决天然来源的卤代羟基芳香甲烷类先导化合物提取成本过高、收率低、难以开展后续研究的问题，结构式为右式，Ｒ↓［１］′为Ａ环上任意位置的一个或多个羟基或氢原子，Ｒ↓［２］′为Ｂ环上任意位置的一个或多个羟基或氢原子；Ｘ为Ａ环上或Ｂ环上任意位置的一个或多个卤素或氢原子，该合成方法具有反应条件较温和，原料广泛易得，制备方法简便，产率较高，成本低等优点，适于工业化生产。合成的卤代羟基芳香甲烷类化合物及其非毒性的盐、酯、醚具有抗菌、抗肿瘤、抗氧化、抗血管内皮细胞损伤和抑制血管平滑肌细胞增殖活性。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一类新化合物及其制备方法和用途，具体为一种卤代羟基芳香 甲垸类化合物及其制备方法和用途。
技术介绍
近年来，有关海藻活性物质的研究已引起广泛关注。其中，从海藻中提取 得到的溴酚类化合物具有显著的抗肿瘤、抗菌、降血糖、抗血栓和抗氧化多种生物活性(CN101177382A、 CN1853618A、 CN101283997A、 CN101283998A),是极具潜力的药物先导化合物。然而由于从海藻中提取的收率较低，成本较高， 不能满足新药研发和临床应用的需求，无法广泛应用。因此，寻找一种可以工 业化生产的卤代羟基芳香甲烷类化合物的合成方法并进行合理的结构优化，有 利于对其进一步的研发和临床应用。
技术实现思路
本专利技术为了解决天然来源的卤代羟基芳香甲烷类先导化合物提取成本过 高、收率低、难以开展后续研究的问题，提供一种新型的卤代羟基芳香甲烷类 化合物及其制备方法和用途。本专利技术是采用如下技术方案实现的卤代羟基芳香甲烷类化合物，为结构 式I所表示的化合物及该化合物的盐、酯、醚，<formula>formula see original document page 5</formula>其中，Rr为A环上任意位置的一个或多个羟基或氢原子，RV为B环上 任意位置的一个或多个羟基或氢原子；X为A环上或B环上任意位置的一个或 多个卤素或氢原子，所述卤素可以是氟、氯、溴、碘；A环、B环分别表示苯 环或杂环，所述杂环可以是呋喃、噻吩、吡咯、噻唑、咪唑、妣啶、吡嗪、嘧 啶以及吲哚、喹啉、蝶啶、吖啶或其它杂原子取代的各种环状结构；上述n表 示羟基、氢原子或卤素的个数，n=0~5。制备所述卤代羟基芳香甲烷类化合物的方法，合成路线包括以下步骤:I<formula>formula see original document page 6</formula>其中，R/、 R2'、 X、 n、 A环及B环的定义如权利要求1， 为A环上任 意位置的一个或多个烷氧基或氢原子，R2为B环上任意位置的一个或多个烷 氧基或氢原子；上述合成路线包括以下步骤(1)化合物II在多聚磷酸作为催化剂和溶剂，并且反应温度为70 150 摄氏度，反应时间为1 12小时的条件下，与烷氧基苯或烷氧基杂环化合物发 生酰化反应制得化合物IV;或者化合物II在惰性溶剂中以酰氯化试剂和催化剂条件下反应得到相应的酰氯m，然后酰氯III与烷氧基苯或烷氧基杂环化合物 发生Friedel-Crafts反应制得化合物IV，所述酰氯化反应的酰氯化试剂为S0C12、 三氯化磷、五氯化磷或三光气，催化剂为DMF、吡啶或路易斯碱，反应温度为 50 150摄氏度，反应时间为1 4小时，Friedd-Crafts反应所用的催化剂为路 易斯酸或质子酸，反应温度为零下15 20摄氏度，反应时间为1 4小时；或 者也可直接由酰氯III作为起始原料与烷氧基苯或垸氧基杂环化合物发生 Friedel-Crafts反应制得化合物IV; (2)化合物IV在惰性溶剂中用溴化试剂或 氯化试剂进行卤化反应，将得到的产物用碱液进行后处理得到化合物V，所述 卤化反应采用的溴化试剂可以是NBS或液溴，氯化试剂可以是S02Cl2或氯气， 卤化反应的反应温度为0 100摄氏度，反应时间为1 24小时；(3)化合物V 在惰性溶剂中并在路易斯酸或质子酸催化下用还原剂还原得到化合物VI，还原 反应的还原剂为四氢锂铝、硼氢化钠、硼氢化钾、锌汞齐或水合肼；还原反应 的催化剂为路易斯酸或质子酸，反应温度为50 150摄氏度，反应时间为l 24小时；(4)化合物VI在惰性溶剂中用催化剂脱去烷氧基后生成化合物I，反 应的催化剂为路易斯酸或质子酸，脱保护反应的反应温度为零下78 0摄氏度， 反应时间为1 12小时。本专利技术所提供的结构式I的非毒性盐、酯、醚也属于本专利技术的技术范畴之 内。本专利技术化合物及其非毒性盐、酯、醚可以是晶态或溶剂化物(比如水合物)，两种状态都归属于本专利技术范围之内。同时该化合物成盐、成酯、成醚和溶剂化 方法在现有技术中是广为人知的。上述反应中所用的惰性溶剂为水、冰醋酸、二氯甲烷、乙酸乙酯、乙醚、 四氢呋喃、甲醇、乙醇中的一种或几种以任意比例混合而成，所用的碱液为氨 水、碳酸盐、碱金属、碱土金属单质或其氢氧化物。所述路易斯酸或质子酸可为三氟甲磺酸、三氟乙酸、A1C13、 HF、 SnCU、 H2S04、 HC1。本专利技术还提供了一种卤代羟基芳酮类化合物及该化合物的盐、酯、醚，在 制备抗菌、抗肿瘤、抗氧化、抗血管内皮细胞损伤、抑制血管平滑肌细胞增殖 药物以及消毒剂、抗氧化剂、食品添加剂中的应用，同时卤代羟基芳酮类化合 物及其药学上可接受的衍生物的任一化合物或混合物可与医药上可接受的药物 载体混合制成注射剂、片剂、胶囊剂、口服液、栓剂、膜剂、气雾剂、外用搽 剂或软膏剂剂型药物。本专利技术制备的部分化合物的药理活性测定 (1)体外抗肿瘤活性测定 釆用MTT法进行体外抗肿瘤活性测定，取对数生长期的HepG-2人肝癌细 胞株、SGC-7901人胃癌细胞株和K562人白血病细胞株，分别用含10%胎小牛血 清培养液配成单个细胞悬液，控制每孔1000至10000个细胞接种到96孔板，每孔 体积200pl。在37。C， 5%(302条件下常规培养3至5天，加入本专利技术制备的系列卤 代羟基芳香甲垸类化合物的胎小牛血清培养液溶液，浓度分别为O.l， 1, 10， 100)ig/ml,每孔加入10pl，每个浓度均设3复孔。同时设相应浓度的DMSO溶媒 对照和化合物显色浓度的平行空白对照。培养1天后，每孔加MTT溶液20pl，继 续孵育4小时后，小心吸弃孔内培养上清液，悬浮细胞需离心后再吸弃孔内培养上清液。每孔加DMSO150nl，振荡10分钟，使结晶物充分溶解。以酶联免疫监 测仪490nm波长测定各孔光吸收值(OD值)，记录结果，计算抑制率，并用LOGIT 法计算半数抑制浓度(IC5e)。实验结果见下表l:表1部分卤代羟基芳香甲烷类化合物体外抗肿瘤活性测试结果化合物结构HepG-2(IC50)SGC-7901(IC50)K562 (IC50)Cl、OH3.16jxg/ml5.55jxg/ml>10|ig/mlOHBr、OH6.51jxg/ml7.66pg/mlOH甲r Br、N,、OH》10吗/ml2.33(xg/ml7.01pg/mlOH结果表明，本专利技术制备的系列卤代羟基芳香甲垸类化合物对HepG-2人肝 癌细胞株、SGC-7901人胃癌细胞株和K562人白血病细胞株均有不同程度的抑制 作用，说明该类化合物具有抑制肿瘤细胞增殖的活性，提示该类化合物具有抗 肿瘤作用。(2)抑菌活性测定采用微量肉汤稀释法测定抑菌活性。无菌操作，将本专利技术制备的系列卤代 羟基芳香甲烷类化合物倍比稀释为不同浓度的溶液(128、 64、 32、 16、 8、 4、 2、 1、 0.5、 0.25、 0.125^g/ml)，分别加到灭菌的96孔板中，每孔10pl，同时设 定空白对照，冰冻干燥后密封，-20〔以下保存备用。选用ATCC标准菌株金黄9色葡萄球菌、大肠杆菌和白色念珠菌的新鲜培养物，制备成浓度相当于0本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种卤代羟基芳香甲烷类化合物，其特征是为结构式Ⅰ所表示的化合物及该化合物的盐、酯、醚，　＊＊＊　（Ⅰ）　其中，Ｒ↓［１］′为Ａ环上任意位置的一个或多个羟基或氢原子，Ｒ↓［２］′为Ｂ环上任意位置的一个或多个羟基或氢原子；Ｘ为Ａ环 上或Ｂ环上任意位置的一个或多个卤素或氢原子，所述卤素可以是氟、氯、溴、碘；Ａ环、Ｂ环分别表示苯环或杂环，所述杂环可以是呋喃、噻吩、吡咯、噻唑、咪唑、吡啶、吡嗪、嘧啶以及吲哚、喹啉、蝶啶、吖啶或其它杂原子取代的各种环状结构；上述ｎ表示羟基、氢原子或卤素的个数，ｎ＝０～５。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：李青山，赵万一，冯秀娥，
申请(专利权)人：山西医科大学，
类型：发明
国别省市：14[中国|山西]