一种吡啶-酰胺类化合物及其制备方法与应用技术

本申请属于化学药物技术领域，涉及一种通式(Z)所示的化合物，或其消旋体、或其异构体、或其可药用的盐，作为α4β7整合素的小分子拮抗剂，以及使用其治疗多种特定疾病或病状的方法。病或病状的方法。

【技术实现步骤摘要】
一种吡啶
‑
酰胺类化合物及其制备方法与应用


[0001]本专利技术属于化学药物
，涉及一种吡啶
‑
酰胺类化合物，或其异构体、或其消旋体、或其可药用的盐，及其制备方法与应用。作为α4β7整合素的小分子拮抗剂，以及使用其治疗多种特定疾病或病状的方法。

技术介绍

[0002]整合素信号传导控制细胞存活、细胞周期进程、细胞分化和细胞迁移。
[0003]整合素受体可独特地双向地向细胞发信号，既可“由内向外(inside
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out)”又可“由外向内”。因此，所述整合素受体通过将力从细胞外基质传输至细胞骨架来介导细胞迁移并且调节细胞骨架组织以实现细胞迁移期间所需的形状变化。
[0004]整合素表达于大部分人类细胞的表面上。其病变造成一组不同的人类疾病，包括血小板病症、动脉粥样硬化、癌症、骨质疏松、纤维化、肾脏的糖尿病神经病变、黄斑变性以及各种自体免疫和慢性炎症疾病。
[0005]异性整合素配体相互作用的抑制剂作为用于治疗各种自体免疫疾病的抗炎剂已显示有效。例如，对α4β7表现出高结合亲和力的单克隆抗体已表现出对胃肠自身炎症性/自体免疫性疾病。
[0006]现有技术例如：WO2021076902和WO 2019200202公开了作为α4β7整合素的小分子拮抗剂，以及使用其治疗多种特定疾病或病状的方法。

技术实现思路

[0007]鉴于现有技术存在的问题，本申请提供一种吡啶
‑
酰胺类化合物，或其异构体、或其消旋体、或其可药用的盐，及其制备方法与应用。作为α4β7整合素的小分子拮抗剂，以及使用其治疗多种特定疾病或病状的方法。
[0008]第一方面，本申请提供一种通式(Z)所示的化合物，或其或其异构体、或其消旋体、或其可药用的盐：
[0009][0010]第二方面，本专利技术还提供一种药物组合物，其包含治疗有效量的上述任一项所述的化合物或其药物可接受的盐和药物可接受的载体。
[0011]第三方面，本专利技术还提供一种治疗有效量的上述所述的化合物或其药物可接受的盐在制备用于治疗病况的药物中的用途，所述疾病是α4β7相关疾病，具体地，所述病况选自肠炎等病症。
[0012]具体地，本专利技术通过以下技术方案来实现：
[0013]一种通式(Z)所示的化合物，或其异构体、或其消旋体、或其可药用的盐，包括：
[0014][0015]其中，R1独立地选自氢、卤素、氰基、烷基、烷氧基、卤代烷基、环烷基、杂环烷基、
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(CH2)1‑5N(R5)(R6)；
[0016]R5和R6独立选自氢、取代或未取代的烷基，或R5和R6一起环化形成取代或未取代的(优选4
‑
6元)杂环烷基，所述取代选自烷基、烷氧基、羟基、卤素；
[0017]m为0、1、2、3或4，n为0、1、2、3、4或5；
[0018]Y为NR8，R8独立地选自氢、烷基、环烷基、卤代烷基、烷基环烷基、杂环烷基、烷基杂环烷基；
[0019]R2选自烷基、烷基环烷基、环烷基烷基、卤代烷基；
[0020]R3选自氢、烷基；
[0021]X1、X2、X3和X4独立地选自N、CR7；
[0022]R7选自氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、氰基、羟基、卤素、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、取代或未取代的烷基烷氧基，所述取代选自烷基、烷氧基、羟基、卤素；
[0023]A环选自苯环、(优选5
‑
6元)芳杂环；
[0024]R4独立地选自氢、氰基、卤素、卤代烷基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、羟基、烷氧基，所述取代选自烷基、烷氧基、羟基、卤素；
[0025]B环选自其中，Y为NR8，R8独立地选自氢、烷基、环烷基、卤代烷基、烷基环烷基、杂环烷基、烷基杂环烷基。
[0026]作为本专利技术的一种优选技术方案，化合物，或其异构体、或其消旋体、或其可药用的盐，选自下式(I)所示的化合物，或其异构体、或其消旋体、或其可药用的盐：
[0027][0028]其中，R1独立地选自氢、卤素、氰基、烷基、烷氧基、卤代烷基、环烷基、杂环烷基、
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(CH2)1‑5N(R5)(R6)；
[0029]R5和R6独立选自氢、取代或未取代的烷基，或R5和R6一起环化形成取代或未取代的杂环烷基，所述取代选自烷基、烷氧基、羟基、卤素；
[0030]m为0、1、2、3或4，n为0、1、2、3、4或5；
[0031]R2选自烷基、烷基环烷基、环烷基烷基、卤代烷基；
[0032]R3选自氢、烷基；
[0033]X1、X2、X3和X4独立地选自N、CR7；
[0034]R7选自氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、氰基、羟基、卤素、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、取代或未取代的烷基烷氧基，所述取代选自烷基、烷氧基、羟基、卤素；
[0035]A环选自苯环、芳杂环；
[0036]R4独立地选自氢、氰基、卤素、卤代烷基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、羟基、烷氧基，所述取代选自烷基、烷氧基、羟基、卤素。
[0037]作为本专利技术的一种优选技术方案，所述化合物，或其异构体、或其消旋体、或其可药用的盐，选自下式(II)所示的化合物，或其异构体、或其消旋体、或其可药用的盐：
[0038][0039]其中，R1独立地选自氢、卤素、氰基、烷基、烷氧基、卤代烷基、环烷基、杂环烷基、
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(CH2)1‑5N(R5)(R6)；
[0040]R5和R6独立选自氢、取代或未取代的烷基，或R5和R6一起环化形成取代或未取代的杂环烷基，所述取代选自烷基、烷氧基、羟基、卤素；
[0041]m为0、1、2、或3，n为0、1、2、3、4或5；
[0042]Y为NR8，R8独立地选自氢、烷基、环烷基、卤代烷基、烷基环烷基、杂环烷基、烷基杂环烷基；
[0043]R2选自烷基、烷基环烷基、环烷基烷基、卤代烷基；
[0044]R3选自氢、烷基；
[0045]X1、X2、X3和X4独立地选自N、CR7；
[0046]R7选自氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、氰基、羟基、卤素、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、取代或未取代的烷基烷氧基，所述取代选自烷基、烷氧基、羟基、卤素；
[0047]A环选自苯环、芳杂环；
[0048]R4独立地选自氢、氰基、卤素、卤代烷基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、羟基、烷氧基，所述取代选自烷基、烷氧基、羟基、卤素。
[0049]作为本专利技术的一种优选技术方案，所述烷基选自C1‑6的烷基，所述C1‑6的烷基选自甲基、乙基、丙基、异丙基本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种通式(Z)所示的化合物，或其异构体、或其消旋体、或其可药用的盐，其特征在于：其中，R1独立地选自氢、卤素、氰基、烷基、烷氧基、卤代烷基、环烷基、杂环烷基、
‑
(CH2)1‑5N(R5)(R6)；R5和R6独立选自氢、取代或未取代的烷基，或R5和R6一起环化形成取代或未取代的杂环烷基，所述取代选自烷基、烷氧基、羟基、卤素；m为0、1、2、3或4，n为0、1、2、3、4或5；R2选自烷基、烷基环烷基、环烷基烷基、卤代烷基；R3选自氢、烷基；X1、X2、X3和X4独立地选自N、CR7；R7选自氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、氰基、羟基、卤素、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、取代或未取代的烷基烷氧基，所述取代选自烷基、烷氧基、羟基、卤素；A环选自苯环、芳杂环；R4独立地选自氢、氰基、卤素、卤代烷基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、羟基、烷氧基，所述取代选自烷基、烷氧基、羟基、卤素；B环选自其中，Y为NR8，R8独立地选自氢、烷基、环烷基、卤代烷基、烷基环烷基、杂环烷基、烷基杂环烷基。2.根据权利要求1所述的化合物，或其异构体、或其消旋体、或其可药用的盐，其特征在于，选自下式(I)所示的化合物，或其异构体、或其消旋体、或其可药用的盐：
其中，R1独立地选自氢、卤素、氰基、烷基、烷氧基、卤代烷基、环烷基、杂环烷基、
‑
(CH2)1‑5N(R5)(R6)；R5和R6独立选自氢、取代或未取代的烷基，或R5和R6一起环化形成取代或未取代的杂环烷基，所述取代选自烷基、烷氧基、羟基、卤素；m为0、1、2、3或4，n为0、1、2、3、4或5；R2选自烷基、烷基环烷基、环烷基烷基、卤代烷基；R3选自氢、烷基；X1、X2、X3和X4独立地选自N、CR7；R7选自氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、氰基、羟基、卤素、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、取代或未取代的烷基烷氧基，所述取代选自烷基、烷氧基、羟基、卤素；A环选自苯环、芳杂环；R4独立地选自氢、氰基、卤素、卤代烷基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、羟基、烷氧基，所述取代选自烷基、烷氧基、羟基、卤素。3.根据权利要求1所述的化合物，或其异构体、或其消旋体、或其可药用的盐，其特征在于，选自下式(II)所示的化合物，或其异构体、或其消旋体、或其可药用的盐：其中，R1独立地选自氢、卤素、氰基、烷基、烷氧基、卤代烷基、环烷基、杂环烷基、
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(CH2)1‑5N(R5)(R6)；R5和R6独立选自氢、取代或未取代的烷基，或R5和R6一起环化形成取代或未取代的杂环烷基，所述取代选自烷基、烷氧基、羟基、卤素；
m为0、1、2、或3，n为0、1、2、3、4或5；Y为NR8，R8独立地选自氢、烷基、环烷基、卤代烷基、烷基环烷基、杂环烷基、烷基杂环烷基；R2选自烷基、烷基环烷基、环烷基烷基、卤代烷基；R3选自氢、烷基；X1、X2、X3和X4独立地选自N、CR7；R7选自氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、氰基、羟基、卤素、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、取代或未取代的烷基烷氧基，所述取代选自烷基、烷氧基、羟基、卤素；A环选自苯环、芳杂环；R4独立地选自氢、氰基、卤素、卤代烷基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、羟基、烷氧基，所述取代选自烷基、烷氧基、羟基、卤素。4.根据权利要求1
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3任一项所述的化合物，或其异构体、或其消旋体、或其可药用的盐，其特征在于，所述烷基选自C1‑6的烷基，所述C1‑6的烷基选自甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、仲戊基、1
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乙基丙基、2
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甲基丁基、叔戊基、1,2
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二甲基丙基、异戊基、新戊基、正己基、异己基、仲己基、叔己基、新己基、2
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甲基戊基、1，2
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二甲基丁基、1
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乙基丁基；所述烷氧基选自C1‑6烷氧基，所述C1‑6烷氧基选自甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、仲戊氧基、1
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乙基丙氧基、2
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甲基丁氧基、叔戊氧基、1,2

【专利技术属性】
技术研发人员：吴俊军，陆银锁，吴建立，黄奕强，
申请(专利权)人：深圳信立泰药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：