一种治疗BRAFV600E突变晚期结直肠癌的组合药物制造技术

本申请提出了一种治疗BRAF V600E突变晚期结直肠癌的组合药物，涉及生物医药技术领域。其有效成分由以下物质组成：Encorafenib、Cetuximab和MOGAT3的小分子抑制剂。采用MOGAT3的小分子抑制剂和康奈非尼(Encorafenib)以及西妥昔单抗(Cetuximab)进行联合用药能够有效促进双靶药物实现靶向治疗的效果，同时协同增效，逆转了耐药，为提供耐药的药物以及临床用药提供了可靠的选择。药的药物以及临床用药提供了可靠的选择。药的药物以及临床用药提供了可靠的选择。

【技术实现步骤摘要】
一种治疗BRAF V600E突变晚期结直肠癌的组合药物


[0001]本申请涉及生物医药
，具体而言，涉及一种治疗BRAF V600E突变晚期结直肠癌的组合药物。

技术介绍

[0002]BRAF V600E突变晚期结直肠癌患者的生存时间有1年，靶向BRAF(编码RAF家族丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶)及EGFR(Epidermal Growth Factor Receptor)的联合治疗是最新的标准治疗方案，但治疗后肿瘤在4.3个月就会出现耐药及进展，当前治疗上述疾病的药物多为分子靶向药物，其价格昂贵，副作用大，并且不久就迅速出现耐药，目前亟待更深入地研究耐药机制，寻找逆转策略延长患者的生存。

技术实现思路

[0003]本申请的目的在于提供一种治疗BRAF V600E突变晚期结直肠癌的组合药物，此药物具有能延缓分子靶向药迅速耐药的特点。
[0004]本申请解决其技术问题是采用以下技术方案来实现的。
[0005]本申请实施例提供一种治疗BRAF V600E突变晚期结直肠癌的组合药物，其有效成分由以下物质组成：Encorafenib、Cetuximab和MOGAT3的小分子抑制剂。
[0006]本申请研究人员在BRAF V600E突变结直肠癌PDX模型上动态检测了肿瘤对BRAF和EGFR双靶向药物从敏感到耐药过程中的信号通路的变化，发现MOGAT3调控的脂质代谢可以促进耐药，MOGAT3的小分子抑制剂PF
‑
06471553可以下调脂代谢并逆转耐药。另外，研究发现在双靶耐药PDX肿瘤中脂质合成异常激活，其中，单酰基甘油酰基转移酶MOGAT3的表达也显著增高，MAPK信号通路重新激活，在敲除MOGAT3后，耐药细胞中的脂质的累积显著减少，细胞也重新对双靶敏感，MOGAT3的小分子抑制剂PF
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06471553体内也能够逆转耐药。因此采用MOGAT3的小分子抑制剂和康奈非尼(Encorafenib)以及西妥昔单抗(Cetuximab)进行联合用药能够有效促进双靶药物实现靶向治疗的效果，同时协同增效，逆转了耐药，这为提供耐药的药物，临床用药提供了可靠的新选择。
[0007]相对于现有技术，本申请的实施例至少具有如下优点或有益效果：
[0008]本申请提供一种治疗BRAF V600E突变晚期结直肠癌的组合药物，此药物具有能延缓分子靶向药迅速耐药的特点。采用MOGAT3的小分子抑制剂和康奈非尼(Encorafenib)以及西妥昔单抗(Cetuximab)进行联合用药能够有效促进双靶药物实现靶向治疗的效果，同时协同增效，逆转了耐药，为提供耐药的药物以及临床用药提供了可靠的选择。
附图说明
[0009]为了更清楚地说明本申请实施例的技术方案，下面将对实施例中所需要使用的附图作简单地介绍，应当理解，以下附图仅示出了本申请的某些实施例，因此不应被看作是对范围的限定，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这
些附图获得其他相关的附图。
[0010]图1为本申请实施例1筛选试验中KEGG富集图；
[0011]图2为本申请实施例1筛选试验中QPCR验证代谢通路相关基因结果图；
[0012]图3为本申请实施例1筛选试验中免疫组化染色结果图；
[0013]图4为本申请实施例1筛选试验中免疫组化定量结果图；
[0014]图5为本申请实施例1筛选试验中代谢通路分类图；
[0015]图6为本申请实施例1筛选试验中甘油三酯含量对照图；
[0016]图7为本申请实施例1筛选试验中染色结果图；
[0017]图8为本申请实施例1筛选试验中WB试验结果图；
[0018]图9为本申请实施例1筛选试验中代谢组学试验结果图；
[0019]图10为本申请实施例3体外试验中染色结果图；
[0020]图11为本申请实施例3体外试验中细胞活力测试结果图；
[0021]图12为本申请实施例3体外试验中细胞凋亡水平图；
[0022]图13为本申请实施例3体外试验中细胞凋亡速率图；
[0023]图14为本申请实施例4体内试验中肿瘤体积大小对比图；
[0024]图15为本申请实施例4体内试验中肿瘤重量对比图；
[0025]图16为本申请实施例4体内试验中血液中脂质水平含量检测图；
[0026]图17为本申请实施例4体内试验中肿瘤生长数据图；
[0027]图18为本申请实施例4体内试验中小鼠体重变化对比图；
[0028]图19为本申请实施例4体内试验中切片染色结果图；
[0029]图20为本申请实施例4体内试验中免疫组化定量结果图。
具体实施方式
[0030]为使本申请实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将对本申请实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。
[0031]需要说明的是，在不冲突的情况下，本申请中的实施例及实施例中的特征可以相互组合。下面将参考具体实施例来详细说明本申请。
[0032]本申请实施例提供一种治疗BRAF V600E突变晚期结直肠癌的组合药物，其由以下成分组成：Encorafenib、Cetuximab和MOGAT3的小分子抑制剂。
[0033]此药物具有能延缓分子靶向药迅速耐药的特点。采用MOGAT3的小分子抑制剂和康奈非尼(Encorafenib)以及西妥昔单抗(Cetuximab)进行联合用药能够有效促进双靶药物实现靶向治疗的效果，同时协同增效，逆转了耐药，为提供耐药的药物以及临床用药提供了可靠的选择。
[0034]在本申请的一些实施例中，上述MOGAT3的小分子抑制剂为PF
‑
06471553。
[0035]在本申请研究中，具体采用了PF
‑
06471553进行试验验证，其中PF
‑
06471553和Encorafenib以及Cetuximab联合使用组的表现出可以显著抑制耐药细胞脂质增加，降低耐药细胞中的脂滴，下调脂代谢；同时评估细胞增殖活力中，发现双靶联合PF
‑
06471553可以
显著抑制耐药细胞的增殖，使耐药细胞恢复敏感性，逆转耐药；而且采用流式细胞术评估细胞凋亡水平，发现双靶联合PF
‑
06471553(Pf)可以明显促进耐药细胞的凋亡，达到协同增效的作用。
[0036]在本申请的一些实施例中，上述组合药物中Encorafenib、Cetuximab和PF
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06471553的摩尔浓度比为1：1：10。
[0037]采用以上比例组合的药物，具有很好的耐药特性和促进双靶药物实现靶向治疗的协同效果。
[0038]以下结合实施例对本申请的特征和性能作进一步的详细本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种治疗BRAF V600E突变晚期结直肠癌的组合药物，其特征在于，其有效成分由以下物质组成：Encorafenib、Cetuximab和MOGAT3的小分子抑制剂。2.根据权利要求1所述的BRAF V600E突变晚期结直肠癌的组合药物，其特征在于，所述MOGAT3的小分子抑制剂...

【专利技术属性】
技术研发人员：宋章法，王嘉伟，
申请(专利权)人：浙江大学，
类型：发明
国别省市：