本发明专利技术公开了一种以均三唑并［３，４－ｂ］［１，３，４］噻二唑为连接链的Ｃ３／Ｃ３氟喹诺酮二聚体衍生物及其制备方法和应用，以均三唑并［３，４－ｂ］［１，３，４］噻二唑为连接链的Ｃ３／Ｃ３氟喹诺酮二聚体衍生物为具有如上结构通式（Ⅰ）的化合物，式（Ⅰ）中，Ｒ↓［１］和Ｒ↓［１］′为任选独立地选自Ｈ、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１０］的烷基、Ｃ↓［３］－Ｃ↓［１０］的环烷烃基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１０］的卤代烷基、取代的芳香烃基或取代的杂环芳香烃基；Ｒ↓［２］和Ｒ↓［２］′为任选独立地选自Ｈ、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［７］的烷基、Ｃ↓［３］－Ｃ↓［７］的环烷烃基、取代的芳香烃基、取代的杂环芳香烃基、烃类酰基或磺酰基；Ｒ↓［３］和Ｒ↓［３］′为任选独立地选自Ｈ、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［５］的烷基、Ｃ↓［３］－Ｃ↓［６］的环烷烃基、取代的芳香烃基或取代的杂环芳香烃基；Ｘ和Ｙ为任选独立地选自ＣＨ、Ｎ或与卤素、烃基、烃氧基、烃硫基、氨基、取代氨基、取代的芳香烃基或取代的杂环芳香烃基相连的碳原子。本发明专利技术以均三唑并［３，４－ｂ］［１，３，４］噻二唑为连接链的Ｃ３／Ｃ３氟喹诺酮二聚体衍生物可用于制备治疗肿瘤及抗微生物感染疾病的药物。
【技术实现步骤摘要】
,4-b]噻二唑为连接链的C3/C3氟喹诺酮二聚体衍生物及其制备方 ...的制作方法
本专利技术涉及药物化学合成
，具体涉及,4-Z)]噻二唑为连接链 的C3/C3氟喹诺酮二聚体衍生物及其制备方法和作为制备治疗肿瘤及抗微生物感染疾病的 药物的应用。技术背景氟喹诺酮(FQ)为上世纪80年代以氟哌酸(诺氟沙星)为代表发展而来的临床抗菌 药，目前己有近30个品种广泛应用于临床。氟喹诺酮的作用靶点拓扑异构酶(TOPO)与 哺乳动物的TOPO具有同源序列相似性，而TOPO也是抗肿瘤药物作用的新靶点，据此把 抗菌药FQ转化为抗肿瘤药FQ是目前研究的一个新方向。目前已经设计合成了结构包括 二环喹诺酮、三环喹诺酮、四环喹诺酮、手性喹诺酮、类黄酮类等抗肿瘤FQ化合物，但 候选化合物均存在毒性与活性相平行或体内溶解度差而导致的生物利用度低或体内易被 代谢失活等亟待要解决的共性问题(王晓天等，中国药学杂志，2004, 39, 890.)。目前已上市 的抗菌FQ药物均具有6-氟-7-氮杂环取代-4-酮喹啉或萘啶-3-羧基药效团骨架，且已发 现氟喹诺酮的C-3羧基对抗肿瘤活性并非必要，用苯并五元稠杂环取代的化合物(尤启冬 等，中国专利，CN 1473827A)或其他(稠)杂环取代的化合物(胡国强等，化学学报,2008, 66,2157.)具有潜在的抗肿瘤活性，这表明氟喹诺酮(FQ)骨架对抗肿瘤起关键作用。已有 的FQ抗肿瘤化合物均含有一个FQ单元，而一个分子中含有两个FQ结构单元的化合物尚 未见报道，另外，均三唑并噻二唑类化合物虽有大量的合成报道(张自义等, 有机化学，2004, 24, 1348.)，但均三唑并噻二唑稠杂环核3-位和6-位取代基同 时为FQ骨架的研究尚未见报道。
技术实现思路
本专利技术的目的之一是提供一系列,4-6]噻二唑为连接链的C3/C3氟 喹诺酮二聚体衍生物；本专利技术的目的之二是提供一种上述衍生物的制备方法； 本专利技术的目的之三是提供上述衍生物的应用。 为了实现以上目的，本专利技术所采用的技术方案是一种,4-6]噻二唑为连接链的C3/C3氟喹诺酮二聚体衍生物，其结 构通式(I )如下所示12<formula>formula see original document page 13</formula>其中和R/为任选被独立地选自H、 d-dc的垸基、C3-C1Q的环烷烃基、Q-do的卤代垸 基、取代的芳香烃基或取代的杂环芳香烃基；R2和R2'为任选被独立地选自H、 d-C7的垸基、CrC7的环烷烃基、取代的芳香烃基、 取代的杂环芳香烃基、烃类酰基或磺酰基；R3和R3'为任选被独立地选自H、 d-C5的垸基、C3-C6的环烷烃基、取代的芳香烃基或取代的杂环芳香烃基；X和Y为任选被独立地选自(a) CH;(b) N;或(c) 与卣素、烃基、烃氧基、烃硫基、氨基、取代氨基、取代的芳香烃基或取代的 杂环芳香烃基相连的碳原子。R,和X、 Rr和Y可同时或独立地构成五元、六元或七元的饱和或不饱和硫、氧、氮 杂环。Rt和Rr独立地优选为乙基、环丙基、FCH2CH2-、单氟代苯基或二氟代苯基； R2和R2'独立地优选为H、甲基或乙基； R3和R3'独立地优选为H或甲基；X和Y独立地优选为CH、 N、与氟相连的碳原子或与甲氧基相连的碳原子。 优选地，Ri和X、 R,'和Y可同时或独立地构成六元饱和硫、氧、氮杂环。 所述的,4-6]噻二唑为连接链的C3/C3氟喹诺酮二聚体衍生物的制 备方法，包括如下步骤(1) 将通式(II)的化合物溶于过量的80%的水合肼，回流反应12~24小时，得通 式(III)的化合物；(2) 通式(III)的化合物溶于乙醇，再加入氢氧化钾水溶液，之后滴加二硫化碳， 完毕后，回流反应至无硫化氢气体逸出，减压蒸馏蒸除溶剂，向剩余物中加过量的80%的 水合肼，回流反应12 24小时，得通式(IV)的化合物，其中通式(III)化合物、氢氧化 钾和二硫化碳的摩尔比为1:1.5:1.5;(3) 通式(IV)的化合物再与通式(V)的化合物在三氯氧磷中回流反应12~24小时，得目标化合物(I )，其中通式(IV)的化合物与通式(V)的化合物的摩尔比为1:1。 其合成路线如下<formula>formula see original document page 14</formula>其中&和Rr为任选被独立地选自H、 d-do的烷基、C3-C1()的环烷烃基、d-do的卤代烷 基、取代的芳香烃基或取代的杂环芳香烃基；R2和R2'为任选被独立地选自H、 d-C7的烷基、C3-C7的环垸烃基、取代的芳香烃基、取代的杂环芳香烃基、烃类酰基或磺酰基；R3和R3'为任选被独立地选自H、 Q-Cs的垸基、C3-C6的环垸烃基、取代的芳香烃基 或取代的杂环芳香烃基；X和Y为任选被独立地选自(a) CH;(b) N;或(c) 与卣素、烃基、烃氧基、烃硫基、氨基、取代氨基、取代的芳香烃基或取代的 杂环芳香烃基相连的碳原子。本专利技术的氟喹诺酮二聚体衍生物对实验白血病癌细胞株具有强的细胞毒作用，其中环丙沙星系列和左氧氟沙星系列化合物的细胞毒活性与对照io-羟基喜树碱的活性相当，部分化合物的活性优于对照。抗菌实验数据表明，本专利技术的氟喹诺酮二聚体衍生物对实验金 黄色葡萄球菌(S.aureus)ATCC25923、枯草芽孢杆菌(B. substilis)ATCC 63501、大肠埃希氏 菌(E. coli) ATCC25922和铜绿假单孢菌(P. aeruginosa) ATCC 27853具有一定的生长抑制作 用。虽然对阳性黄色葡萄球菌不及对照环丙沙星(CF)和左氧氟沙星(LOF)，但对革兰阴性大 肠埃希氏菌的抑制活性与对照药物活性相当，部分化合物的活性优于对照药物。本专利技术的化合物具有强的抗肿瘤活性和强的抗革兰氏阴性菌活性，除直接使用外，也 可通过与人体可接受的酸，如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸等无机酸及枸橼酸、马来酸、酒 石酸、葡萄糖酸等有机酸成盐，然后与药用载体混合制备成固体剂型或水针剂型作为抗肿 瘤药物或抗微生物感染药物。 具体实施例方式下面结合实施例对本专利技术作进一步阐述，但这些实施例不是对本专利技术的任何限制。所 有实施例中化合物的熔点用毛细管法测定，温度计未校正；& NMR用Bruker AM400型 核磁共振仪测定，以TMS为内标，化学位移以S (卯m)表示；质谱用MSHP1100型(EIS 源)质谱仪测定。实施例1制备l-乙基-6-氟-7-哌嗪-l-基-4(l印-喹啉酮-3-甲酰肼(诺氟沙星酰肼ni-l) 将诺氟沙星(50 g， 157mmo1)溶于100 mL 80%的水合肼，回流反应12小时，冷却 至室温，减压蒸馏直到蒸干，剩余物用300 mL无水乙醇重结晶，得黄色固体m-l，收率 70%。 mp 186~187°C;H NMR (DMSO-d6) & 10.56 (brs, 1H, CONH), 8.86 (s， 1H, 2-H)， 7.86 (d, 1H， 5-H), 7.24 (d， 1H, 8-H)， 4.53 (brs, 2H, NH2), 4本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种以均三唑并［３，４－ｂ］［１，３，４］噻二唑为连接链的Ｃ３／Ｃ３氟喹诺酮二聚体衍生物，其特征在于，所述的以均三唑并［３，４－ｂ］［１，３，４］噻二唑为连接链的Ｃ３／Ｃ３氟喹诺酮二聚体衍生物具有如下结构通式（Ⅰ）： ＊＊＊ （Ⅰ） 其中 Ｒ↓［１］和Ｒ↓［１］′为任选被独立地选自Ｈ、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１０］的烷基、Ｃ↓［３］－Ｃ↓［１０］的环烷烃基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１０］的卤代烷基、取代的芳香烃基或取代的杂环芳香烃基； Ｒ↓［２］和Ｒ↓［２］′为 任选被独立地选自Ｈ、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［７］的烷基、Ｃ↓［３］－Ｃ↓［７］的环烷烃基、取代的芳香烃基、取代的杂环芳香烃基、烃类酰基或磺酰基； Ｒ↓［３］和Ｒ↓［３］′为任选被独立地选自Ｈ、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［５］的烷基、Ｃ↓［３］－Ｃ↓［ ６］的环烷烃基、取代的芳香烃基或取代的杂环芳香烃基； Ｘ和Ｙ为任选被独立地选自： （ａ）ＣＨ； （ｂ）Ｎ；或 （ｃ）与卤素、烃基、烃氧基、烃硫基、氨基、取代氨基、取代的芳香烃基或取代的杂环芳香烃基相连的碳原子。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：胡国强，谢松强，侯莉莉，孙茂峰，张俊珂，杨勇，伊磊，
申请(专利权)人：河南大学，
类型：发明
国别省市：41[]
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