一类长春花属生物碱，属于具有药用价值的生物碱及其衍生物，通过对６’－Ｎ氧化－环氧长春碱进行结构修饰得到，解决现有长春花属生物碱存在的抗肿瘤活性较低、神经毒副作用较高的问题。本发明专利技术将６’－Ｎ氧化－环氧长春碱的３位点进行半合成修饰后得到，还可以进一步将６’－Ｎ氧化－环氧长春碱的４位点进行半合成修饰，用于抗肿瘤药物。通过癌细胞系的半致死量（ＩＣ↓［５０］）实验和小鼠动物实验，证明本发明专利技术的这类化合物都具有较好的抗肿瘤活性和较低的神经毒性，对于发展抗肿瘤新药具有重要意义。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于具有药用价值的生物碱及其衍生物，具体涉及一类长春花属生物碱，通过对6’-N氧化-环氧长春碱进行结构修饰得到。
技术介绍
进入21世纪，恶性肿瘤仍然是极大危害人类生命健康的严重疾病。2000年全球新发肿瘤病例1010万，死亡620万，现有肿瘤患者2240万。我国由于人口的老龄化加剧以及吸烟、感染等问题的存在，上世纪90年代初，每年死于癌症的病例数达到130万，而近年来更有上升的趋势，因此，抗肿瘤药物的研究开发一直是政府、企业和研究开发人员共同关注的热点。植物来源的抗肿瘤药物目前仍是抗肿瘤药物市场上的主角，从天然植物及其衍生物库中寻找活性更高、疗效更好、副作用更小的抗肿瘤药物具有重要意义和应用前景。 长春花属生物碱(Vica alkaloids)是从植物长春花Catharanthus roseus(L.)G.Don中提取获得或经过进一步的结构修饰得到的一类生物碱及其衍生物的总称。其中，长春碱与长春新碱是目前应用最为广泛的两个抗肿瘤药物，但两者在具有优良的抗肿瘤活性的同时，都有一定的神经毒副作用，对神经系统刺激较大，影响了其在临床上的进一步应用。因此，在长春花植物提取生物碱的基础上，对其进行半合成结构修饰以期获得活性更高、副作用更小的候选药物已经成为近年来研究的重点。目前，国外先后已有新一代抗癌药物长春瑞滨及正在三期临床实验的长春氟宁等开发出来，这两种新的抗癌药物都是通过对长春花植物提取得到的生物碱进行化学半合成修饰得到的，而且围绕长春碱衍生物进一步开发疗效更好的抗肿瘤药物的工作仍在加紧进行。由于长春瑞滨、长春氟宁等高活性化合物与其它长春花属生物碱具有相同的母核结构，这表明通过对其母核进行广泛修饰并从衍生物库中筛选获得疗效更好、副作用更小的抗肿瘤药物是可行的，长春碱衍生物具有重要的开发前景。同时，由于国外新药的专利保护的限制，我国只有发展具有自主知识产权的新药，才能突破国外专利保护壁垒。 现代药理研究表明，长春花属生物碱抗肿瘤机理是通过其与微管蛋白1jff的结合抑制纺锤体的形成，具体来讲，就是在细胞进行有丝分裂时，通过与微管1jff结合，阻断微管蛋白两个亚基的聚合，从而抑制纺锤体的形成，使得细胞分裂停止于G2和M期。利用各种化合物对癌细胞系HeLa(人宫颈癌细胞株)，A549(人肺腺癌细胞株)，DLD-1(人结肠腺癌细胞株)，MX-1(人乳腺癌细胞株)，OVCAR-3(人卵巢癌细胞株)的半致死量(IC50)实验，IC50越小说明抗肿瘤效果越好。 化合物对中枢神经系统影响可采用小鼠动物实验的方法，观察给药后各组小鼠的一般行为表现、步态、流涎、肌颤等异常情况。以出现异常情况小鼠的数量比较化合物的神经毒性。
技术实现思路
本专利技术提供一类长春花属生物碱，解决现有长春花属生物碱存在的抗肿瘤活性较低、神经毒副作用较高的问题。 本专利技术的一类长春花属生物碱，将6’-N氧化-环氧长春碱的特定位点进行半合成修饰后得到，用于抗肿瘤药物，其特征在于 所述特定位点为6’-N氧化-环氧长春碱的3位点； 所述半合成修饰为将3位点原有的-COOCH3取代为以下基团中的一种 -COOCH2C6H5、-COOC6H5、-COOCH2CH2C6H5、-COOCH(CH3)2、-COCOCH3、-COCOCH2C6H5、-COCOCH2CH3、-COCOC6H5； 或者将3位点原有的-COOCH3取代为如下结构 其中R为-CH(CH3)2、-H、-CH3、-CH2CH3、-CH2C6H5、-CH2CH(CH3)2中的一种； 或者将3位点原有的-COOCH3取代为如下结构 所述的一类长春花属生物碱，其特征在于 将6’-N氧化-环氧长春碱的4位点进行半合成修饰，将4位点原有的-OCOCH3取代为-OH。 到目前为止，对于长春花属生物碱的半合成修饰都是以长春碱为起始原料，而以6’-N氧化-环氧长春碱(6’-Nb-oxide-leurosine)为先导物进行半合成修饰尚未见任何报道。本专利技术通过将6’-N氧化-环氧长春碱(6’-Nb-oxide-leurosine)的特定位点进行半合成修饰后得到，通过癌细胞系的半致死量(IC50)实验和小鼠动物实验，证明这类化合物都具有较好的抗肿瘤活性和较低的神经毒性，对于发展我国具有自主知识产权的新药具有重要意义。 附图说明 图1为6’-Nb-oxide-leurosine结构图； 具体实施例方式 利用本专利技术所得到的各种化合物，对癌细胞系HeLa(人宫颈癌细胞株)，A549(人肺腺癌细胞株)，DLD-1(人结肠腺癌细胞株)，MX-1(人乳腺癌细胞株)，OVCAR-3(人卵巢癌细胞株)的半致死量(IC50)实验，IC50越小说明抗肿瘤效果越好。 本专利技术的化合物对中枢神经系统影响，采用小鼠动物实验的方法小鼠40只(雌雄各半)，随机分为4组，每组10只。低剂量组给药各种化合物100mg/kg，高剂量给400mg/kg，溶剂对照组给0.2ml/10g体重。各组均灌胃给药，灌胃容积为0.2ml/10g体重。观察给药后各组小鼠的一般行为表现、步态、流涎、肌颤等异常情况。以出现异常情况小鼠的数量比较化合物的神经毒性。 以临床上广泛应用的抗肿瘤药物长春碱为参照。 实施例1 化合物A1的获得 将6’-N氧化-环氧长春碱(6’-Nb-oxide-leurosine)的3位点进行半合成修饰，将3位点原有的-COOCH3取代为-COOCH2C6H5，其结构为 半致死量(IC50)实验结果 IC50值(μM/L) 小鼠动物实验结果(出现异常情况小鼠的数目) 活性实验表明，化合物A1对四种癌细胞系的半致死量(IC50)值均小于长春碱，说明其具有比长春碱更好的抗肿瘤活性；同时，小鼠动物实验结果表明，小鼠灌胃化合物A1，出现异常情况小鼠的数量比灌胃长春碱显著降低(P＜0.01)，说明该化合物的神经毒性显著小于长春碱。 实施例2 化合物B1的获得 将6’-N氧化-环氧长春碱(6’-Nb-oxide-leurosine)的3位点进行半合成修饰，将3位点原有的-COOCH3取代为-COOCH2C6H5，同时将4位点原有的-OCOCH3取代为-OH，其结构为 半致死量(IC50)实验结果 IC50值(μM/L) 小鼠动物实验结果(出现异常情况小鼠的数目) 活性实验表明，化合物B1对四种癌细胞系的半致死量(IC50)值均小于长春碱，说明其具有比长春碱更好的抗肿瘤活性；同时，小鼠动物实验结果表明，小鼠灌胃化合物B1，出现异常情况小鼠的数量比灌胃长春碱显著降低(P＜0.05)，说明该化合物的神经毒性显著小于长春碱。 实施例3 化合物A2的获得 将6’-N氧化-环氧长春碱(6’-Nb-oxide-leurosine)的3位点进行半合成修饰，将3位点原有的-COOCH3取代为-COOC6H5，其结构为 半致死量(IC50)实验结果 IC50值(μM/L) 小鼠动物实验结果(出现异常情况小鼠的数目)本文档来自技高网...
【技术保护点】
一类长春花属生物碱，将６’－Ｎ氧化－环氧长春碱的特定位点进行半合成修饰后得到，用于抗肿瘤药物，其特征在于： 所述特定位点为６’－Ｎ氧化－环氧长春碱的３位点； 所述半合成修饰为将３位点原有的－ＣＯＯＣＨ↓［３］取代为以下基团中的一 种： －ＣＯＯＣＨ↓［２］Ｃ↓［６］Ｈ↓［５］、－ＣＯＯＣ↓［６］Ｈ↓［５］、－ＣＯＯＣＨ↓［２］ＣＨ↓［２］Ｃ↓［６］Ｈ↓［５］、－ＣＯＯＣＨ（ＣＨ↓［３］）↓［２］、－ＣＯＣＯＣＨ↓［３］、－ＣＯＣＯＣＨ↓［２］Ｃ↓［６］Ｈ↓［５ ］、－ＣＯＣＯＣＨ↓［２］ＣＨ↓［３］、－ＣＯＣＯＣ↓［６］Ｈ↓［５］； 或者将３位点原有的－ＣＯＯＣＨ↓［３］取代为如下结构： ＊＊＊ 其中Ｒ为－ＣＨ（ＣＨ↓［３］）↓［２］、－Ｈ、－ＣＨ↓［３］、－ＣＨ↓［２］ＣＨ↓［ ３］、－ＣＨ↓［２］Ｃ↓［６］Ｈ↓［５］、－ＣＨ↓［２］ＣＨ（ＣＨ↓［３］）↓［２］中的一种； 或者将３位点原有的－ＣＯＯＣＨ↓［３］取代为如下结构： ＊＊＊。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：余龙江，李硕，赵春芳，向福，
申请(专利权)人：华中科技大学，
类型：发明
国别省市：83[中国|武汉]
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