供静脉用长春花生物碱的稳定水包油乳剂及其制备方法技术

本发明专利技术涉及一种供静脉注射用的含长春花生物碱（长春瑞滨）的稳定水包油乳剂的组合物及其制备方法。本发明专利技术使用活性成分长春花生物碱（长春瑞滨）加辅料注射用油、乳化剂及注射用水制成的静脉注射用长春花生物碱（长春瑞滨）乳剂注射液，具有毒性小、刺激性小、不良反应少、同时具有靶向性等特点，减轻了对血管的刺激，保证了临床用药安全，并提高了病人用药的顺应性等优点。

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种乳剂及其制备方法，具体地说涉及供静脉输液用长春花生物碱(长春瑞滨)的稳定水包油乳剂及其制备方法。
技术介绍
长春瑞滨(NVB)是从长春花中提取的一种生物碱，经半合成而成的长春花属生物碱的酒石酸盐，是一种新型的广谱抗癌药物。其作用机理与长春花碱(VLB)和长春新碱(VCR)基本相同，主要通过阻滞细胞有丝分裂过程中的微管形成，使细胞分裂停止于有丝分裂中期，为细胞周期特异性药物。和其它长春碱一样，长春瑞滨也可以抑制氨基酸前后的循环和谷胱甘肽的代谢。长春瑞滨主要作用是与微管蛋白结合，因之使细胞在有丝分裂过程中微管形成障碍。NVB为周期特异药物，作用近似VCR，浓度＞12nM时可阻断G2-M期，除了对有丝分裂的微管以外，对轴突微管也有亲合力，因之可引起神经毒性，但较VCR要轻。临床主要适应症；NVB主要用于非小细胞肺癌(NSCLC)、乳腺癌、卵巢癌、淋巴瘤等。此药治疗NSCLC已有较多的资料，单药应用有效率为14％～33％。与顺铂联合应用有效率为36％～52％。NVB对乳腺癌也有较好的疗效，有效率在35％～52％之间。与阿霉素联合应用疗效有进一步提高。NVB对卵巢癌、淋巴瘤也都有相当疗效。目前市售长春瑞滨制剂有小针剂及粉针剂，但是，长期以来，长春瑞滨在临床应用时存在严重的不良反应，易引起脉管炎，不能与皮肤接触；临床应用时也存在诸多不便。
技术实现思路
本专利技术能使主要活性成分分散在油相中，再分散到水相中，形成一种静脉注射用长春花生物碱(长春瑞滨)乳剂注射液。本专利技术使用活性成分长春花生物碱(长春瑞滨)加辅料注射用油、乳化剂及注射用水制成的静脉注射用长春花生物碱(长春瑞滨)乳剂注射液，具有毒性小、刺激性小、不良反应少、同时具有靶向性等特点，减轻了对血管的刺激，保证了临床用药安全，并提高了病人用药的顺应性。本专利技术的另一目的在于提供一种制备静脉注射用长春花生物碱(长春瑞滨)乳剂注射液的方法。本专利技术的目的可以通过以下措施来达到本专利技术涉及供静脉注射用的含长春花生物碱的稳定水包油乳剂的组合物，其包含长春花生物碱；三甘油酯；水；表面活性剂；其中所述长春花生物碱以静脉输液用的药量被加溶到所述三甘油酯中，所述长春花生物碱和三甘油酯在水中形成稳定的分散相。上述组合物中所述长春花生物碱用量，以乳剂重量计(以下同)，为0.05％至5％，选自提取或合成、半合成长春花生物碱及其盐，包含长春瑞滨(异长春花碱，去甲长春花碱Vinorelbine，Navelbine)、重酒石酸长春瑞滨(vinorelbine ditartrate)、长春碱(Vinblastine，Vincaleukoblastine)、长春新碱(Vincristine，Leurocristine)、硫酸长春新碱(Vincristine Sulfate)、洛柯定碱(Lochneridine)、洛柯辛碱(Lochnericine)、硫酸长春地辛(VindesineSulfate)、派利文碱(Perivine)、文朵灵碱(Vindoline)、去乙酰文朵尼定碱(Catharosine)、泻花碱(Catharanthine)、文朵尼定碱(Vindorosine)、洛柯宁碱(Lochnerinine)、四氢蛇根碱(Tetrahydroserpentine)、异长春碱(Leurosidine)、环氧长春碱(Leurosine)、洛柯碱(Lochnerine)、四氢鸭脚木碱(Tetrahydroalstonine)、西特斯日钦碱(Sitsirikine)、二氢西特斯日钦碱(Dihydrositsirikine)、异西特斯日钦碱(Isositsirikine)、去羟长春碱(Isoleusosine)、Vincamicine、Catharine、Vindolicine、文朵尼宁二氢氯化物(Vindolinine-2HCI)、Virosine、Lochrovine、Perimivine、Vincoline、Lochrovidine、Lochrovicine、Vincolidine、文朵尼宁(Vindolinine)、蛇根碱(Serpentine)、Leurosivine、Rovidine、二氢文朵尼宁碱(Dihydrovindolinine)、狗牙花定(Coronaridine)、帽柱叶碱(Mitraphylline)、阿枯米辛碱(Akuammicine)、Cavincinesulfate、Leurosivine sulfate、Ammocalline、Pericalline、Ammorosine、Perosinc sulfate、Cavincidine sulfate、Maandrosine sulfate、Cathindine sulfate、δ-育亨滨(δ-Yohimbine，Ajmalicin，Raubasine)、鸭脚木碱(Alstonine)。优选长春瑞滨或长春瑞滨双酒石酸盐。最优选长春瑞滨双酒石酸盐。上述组合物中还可包括适宜的助溶剂，用量为0％至1.5％。该助溶剂是选自乙醇、1，2-丙二醇、丙三醇、聚乙二醇、苯甲醇、乳酸乙酯、油酸乙酯或苯甲酸苄酯，或以任何比例混合的前述多种助溶剂的混合物。优选苯甲醇；上述组合物中所述三甘油酯是富含三甘油酯的油提供的，用量为1％至40％。选自大豆油、棉子油、红花油、鱼油、芝麻油、橄榄油或中链脂肪酸甘油三酯(MCT)，或以任何比例混合的前述多种注射用油的混合物。优选大豆油；上述组合物中所述表面活性剂是磷脂或非离子表面活性剂普朗克尼188F68，或其以任何比例混合的混合物，用量为0.5％至5％。磷脂是卵磷脂。优选蛋黄卵磷脂；上述组合物中还可包含选自甾醇和C14～C22醇的添加剂，用量为0％至1％。优选胆固醇；上述组合物，其还包括等渗调节剂，用量为0％至5％。选自甘油、甘露醇、木糖醇、山梨醇或葡萄糖，或以任何比例混合的前述多种等渗调节剂的混合物。优选甘油。供静脉注射用的含长春花生物碱(长春瑞滨)的稳定水包油乳的制备方法如下在惰性气体保护下，称取注射用油，加热，在高速搅拌下将表面活性剂、长春花生物碱和助溶剂、添加剂加入注射用油中，搅拌均匀作为油相。另将等渗调节剂加入适量的注射用水中，混匀后过滤作为水相。在高速搅拌下，将油相与水相混合并继续高速搅拌至制成初乳，并调节pH至3.0～9.0，加注射用水至全量，混匀后经高压均质机匀化至乳粒合格，即乳粒粒径不得有大于5μm的粒子，1μm以上粒子不多于3％。过滤后，灌装、通氮、熔封，置旋转式蒸汽灭菌器中灭菌，冷却后即得长春花生物碱(长春瑞滨)的稳定水包油乳注射液。本专利技术长春花生物碱(长春瑞滨)乳注射液优选的制备方法如下在氮气保护下，称取注射用大豆油，加热，在高速搅拌下将蛋黄卵磷脂、长春瑞滨和苯甲醇加入注射用油中，搅拌均匀作为油相。另将甘油加入适量的注射用水中混匀后过滤作为水相。在高速搅拌下，将油相与水相混合继续高速搅拌制成初乳，并调节pH至3.0～9.0，加注射用水至全量，混匀后经高压均质机匀化至乳粒合格，即乳粒粒径不得有大于5μm的粒子，1μm以上粒子不多于3％，过滤后，灌装、通氮、熔封，置旋转式蒸汽灭菌器中灭菌，冷却后即得。本专利技术的优点1.制剂毒性降低。经与市售诺维本急毒试验对比，结果表明乳剂毒性大大本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种供静脉用的含长春花生物碱的稳定水包油乳剂的组合物，其包含：长春花生物碱；三甘油酯；水；表面活性剂；其中所述长春花生物碱以静脉输液用的药量被加溶到所述三甘油酯中，所述长春花生物碱和三甘油酯在水中形成 稳定的分散相。

【技术特征摘要】
1.一种供静脉用的含长春花生物碱的稳定水包油乳剂的组合物，其包含长春花生物碱；三甘油酯；水；表面活性剂；其中所述长春花生物碱以静脉输液用的药量被加溶到所述三甘油酯中，所述长春花生物碱和三甘油酯在水中形成稳定的分散相。2.根据权利要求1所述的组合物，其中所述长春花生物碱选自提取或合成、半合成长春花生物碱及其盐，包含长春瑞滨、重酒石酸长春瑞滨、长春碱、长春新碱、硫酸长春新碱、洛柯定碱、洛柯辛碱、硫酸长春地辛、派利文碱、文朵灵碱、去乙酰文朵尼定碱、泻花碱、文朵尼定碱、洛柯宁碱、四氢蛇根碱、异长春碱、环氧长春碱、洛柯碱、四氢鸭脚木碱、西特斯日钦碱、二氢西特斯日钦碱、异西特斯日钦碱、去羟长春碱、Vincamicine、Catharine、Vindolicine、文朵尼宁二氢氯化物、Virosine、Lochrovine、Perimivine、Vincoline、Lochrovidine、Lochrovicine、Vincolidine、文朵尼宁、蛇根碱、Leurosivine、Rovidine、二氢文朵尼宁碱、狗牙花定、帽柱叶碱、阿枯米辛碱、Cavincinesulfate、Leurosivine sulfate、Ammocalline、Pericalline、Ammorosine、Perosinc sulfate、Cavincidine sulfate、Maandrosine sulfate、Cathindine sulfate、δ-育亨滨、鸭脚木碱。3.根据权利要求1或2所述的组合物，其中所述长春花生物碱选自长春瑞滨或长春瑞滨双酒石酸盐。4.根据权利要求3所述的组合物，其中所述长春花生物碱是长春瑞滨双酒石酸盐。5.根据权利要求1所述的组合物，其还可包括适宜的助溶剂，该助溶剂是选自乙醇、1，2-丙二醇、丙三醇、聚乙二醇、苯甲醇、乳酸乙酯、油酸乙酯或苯甲酸苄酯，或以任何比例混合的前述多种助溶剂的混合物。6.根据权利要求5所述的组合物，其中所述适宜的助溶剂是苯甲醇。7.根据权利要求1所述的组合物，其中所述三甘油酯是富含三甘油酯的油提供的。8.根据权利要求7所述的组合物，其中所述油选自大豆油、棉子油、红花油、鱼油、芝麻油、橄榄油或中链脂肪酸甘油三酯，或以任何比例混合的前述多种注射用油的混合物。9.根据权利要求8所述的组合物，其中所述三甘油酯是大豆油。10.权利要求1中的组合物，其中所述表面活性剂是磷脂或非离子表面活性剂普朗克尼188F68，或其以任何比例混合的混合物。11.根据权利要求10所述的组合物，其中所述磷脂是卵磷脂。12.根据权利要求11所述的组合物，其中所述卵磷脂为蛋黄卵磷脂。13.根据权利要求1所述的组合物，其还包含选自甾醇和C14～C22醇的添加剂。14.根据权利要求13所述的组合物，其中所述甾醇为胆固醇。15.根据权利要求1所述的组合物，其还包括等渗调节剂。16.根据权利要求15所述的组合物，其中所述等渗调节剂是甘油、甘露醇、木糖醇、山梨醇或葡萄糖，或以任何比例混合的前述多种等渗调节剂的混合物。17.根据权利要求16所述的组合物，其中所述等渗调节剂是甘油。18.根据权利要求1所述的组合物，其中以乳剂重量计，所述长春花生物碱用量为0.05％至5％。19.根据权利要求1所述的组合物，其中以乳剂重量计，所述三甘油酯的用量为1％至40％。20.根据权利要求1所述的组合物，其中以乳剂重量计，所述助溶剂的用量为0％至1.5％。21.根据权利要求1所述的组合物，其中以乳剂重量计，所述表面活性剂的用量为0.5％至5％。22.根据权利要求13所述的组合物，其中以乳剂重量计，所述胆固醇的用量为0％至1％。23.根据权利要求17所...

【专利技术属性】
技术研发人员：张喜全，晏彩霞，蔡紫阳，张来芳，
申请(专利权)人：江苏正大天晴药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：32[中国|江苏]