药用制剂制造技术

本发明专利技术涉及8

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】药用制剂
[0001]本专利技术涉及8
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(1,3
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二甲基
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1H
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吡唑
‑4‑
基)
‑1‑
(Sa)
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(3
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氟
‑5‑
甲氧基
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吡啶
‑4‑
基)
‑7‑
甲氧基
‑3‑
甲基
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1,3
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二氢
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咪唑并[4,5
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c]喹啉
‑2‑
酮的固体药用制剂，以及制备其的方法，以及其医疗用途。
[0002]8‑
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二甲基
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吡唑
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(Sa)
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氟
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甲氧基
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二氢
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咪唑并[4,5
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c]喹啉
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酮为丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶ATM(共济失调毛细血管扩张突变激酶)的抑制剂。
[0003]丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶ATM属于PIKK激酶家族，其具有与磷酸肌醇
‑
3激酶(PI3激酶，PI3K)同源的催化结构域。这些激酶参与多种关键的细胞功能，比如细胞生长、细胞增殖、迁移、分化、存活和细胞黏附。特别是，这些激酶通过激活细胞周期停滞和DNA修复程序来对DNA损伤做出反应(DDR：DNA损伤反应)。ATM为ATM基因的产物并且在修复对DNA双链的损伤(DSB：双链断裂)中起关键作用。该类型的双链损伤特别地为细胞毒性的。正在开发的ATM抑制剂用于治疗癌症。
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二甲基
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吡唑
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基)
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氟
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甲氧基
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吡啶
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基)
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甲氧基
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甲基
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二氢咪唑并[4,5
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c]喹啉
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酮为被选择用于临床开发的强效ATM抑制剂。其在WO 2016/155884(表2，实施例4)中公开。出人意料地已经发现此类化合物以两种阻转异构体的形式存在，所述两种阻转异构体可被分离并有利地稳定。
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二甲基
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吡唑
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甲氧基
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二氢
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咪唑并[4,5
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c]喹啉
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酮的阻转异构体为8
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二甲基
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吡唑
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氟
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咪唑并[4,5
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c]喹啉
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酮(式(1))和8
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二甲基
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吡唑
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(Ra)
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甲氧基
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二氢
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咪唑并[4,5
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c]喹啉
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酮(式(2))并且如下所示：
[0006][0007]如本文使用的，术语“阻转异构体”是指由于围绕产生手性轴的单键的受限旋转而产生的立体异构体，由此围绕所述单键的旋转势垒必须足够高以允许分离单个阻转异构体。所述旋转势垒可由例如与同一分子其他残基的空间相互作用从而限制围绕所述单键的所述旋转而产生。空间和电子因素两者均会发挥作用，并可能彼此加强或抵消。
[0008]原则上，利用含有不对称碳原子的手性化合物在药物发现中已被良好确立。特别是，在本领域中已知，两种手性化合物的外消旋混合物通常由一种活性更高和一种活性更
低的对映异构体(与外消旋混合物相比较)组成。因此，仅利用两种对映异构体中的一种对于提高化合物的总体效力为有利的。
[0009]然而，利用作为仅由于围绕单键的受阻旋转而产生的立体异构体阻转异构体通常被认为是不合期望的。特别是，阻转异构体通常被视为药物发现中的负担，因为这些异构体的稳定性取决于由空间应变或产生对围绕所述单键旋转的障碍的其他因素产生的能量差异。与由不对称碳原子产生的手性化合物相对，阻转异构不能容易地被预测。特别是，通常不能容易地预测阻转异构体的稳定性。特别是，所述能垒的高度决定两种相应阻转异构体相互转化的时间。因此，生物活性阻转异构体相互转化成相应的另一种阻转异构体可降低其生物活性并引入脱靶或其他不需要的作用。因此，只有拥有足够高的能量壁垒的稳定阻转异构体才可适合于药物发现。出人意料地，已经发现8
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吡唑
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基)
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乙氧基
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咪唑并[4,5
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c]喹啉
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酮的两种阻转异构体均具有足够的稳定性并可被单独用于药物开发。
[0010]进一步出人意料地，已进一步发现其中一种阻转异构体，即8
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二甲基
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吡唑
‑4‑<本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.包含8
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二甲基
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1H
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吡唑
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基)
‑1‑
(Sa)
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氟
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甲氧基
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吡啶
‑4‑
基)
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甲氧基
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甲基
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二氢
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咪唑并[4,5
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c]喹啉
‑2‑
酮或其药学上可接受的盐和填充剂的固体制剂，其中8
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二甲基
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1H
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吡唑
‑4‑
基)
‑1‑
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(3
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氟
‑5‑
甲氧基
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吡啶
‑4‑
基)
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甲氧基
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甲基
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二氢
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咪唑并[4,5
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c]喹啉
‑2‑
酮或其药学上可接受的盐基于所述固体制剂的总重量以3
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90％(w/w)存在。2.根据权利要求1的固体制剂，其中8
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二甲基
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吡唑
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二氢
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咪唑并[4,5
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c]喹啉
‑2‑
酮作为其无水形式A2存在。3.根据权利要求1或2的固体制剂，其中8
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二甲基
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1H
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吡唑
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基)
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甲氧基
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吡啶
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基)
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甲氧基
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甲基
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二氢
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咪唑并[4,5
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c]喹啉
‑2‑
酮的粒度分布的特征为d10值为至少10μm，d50值为至少20μm并且d90值为至多500μm。4.根据权利要求3的固体制剂，由此d90值和d10值之间的比率在7
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15，优选地8
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14，更优选地9
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13的范围内，并且最优选地为约11。5.根据权利要求1或4中一项或多项的固体制剂，其中存在于所述制剂中的(8
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二甲基
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1H
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吡唑
‑4‑
基)
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(Sa)
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(3
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氟
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甲氧基
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吡啶
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基)
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甲氧基
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甲基
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二氢
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咪唑并[4,5
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c]喹啉
‑2‑
酮)具有单峰粒度分布。6.根据权利要求1
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5中一项或多项的固体制剂，其中所述填充剂为糖、糖醇或磷酸二钙。7.根据权利要求6的固体制剂，其中所述填充剂为糖或糖醇，由此所述糖为乳糖和所述糖醇为山梨醇和/或甘露醇，优选地为甘露醇。8.根据权利要求1
‑
7中一项或多项的固体制剂，其中所述固体制剂进一步包含粘合剂。9.根据权利要求8的固体制剂，其中所述粘合剂为聚乙烯吡咯烷酮，聚乙酸乙烯酯，乙烯吡咯烷酮
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乙酸乙烯酯共聚物，聚乙二醇，淀粉糊比如玉米淀粉糊，或者纤维素衍生物比如羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素或微晶纤维素，优选地为微晶纤维素。10.根据权利要求1
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9中一项或多项的固体制剂，其中所述固体制剂进一步包含润滑剂。11.根据权利要求10的固体制剂，其中所述润滑剂为硬脂富马酸钠、甘油与脂肪酸的酯、硬脂酸或硬脂酸和二价阳离子的药学上可接受的盐，优选地为硬脂酸镁。12.根据权利要求1
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11中一项或多项的固体制剂，其中所述固体制剂进一步包含崩解剂。13.根据权利要求12的固体制剂，其中所述崩解剂为交聚维酮、羧基淀粉乙醇酸盐、交联羧甲基纤维素或其盐或衍生物，优选地为交联羧甲纤维素钠。14.根据权利要求1
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13中一项或多项的固体制剂，其中所述固体制剂的平均粒度的特征为d50值在20μm
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400mm，优选地30μm
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300μm，并且更优选地40μm
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200μm的范围内。15.包含根据权利要求1
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14中一项或多项的固体制剂的药用制剂。16.根据权利要求15的药用制剂，其为用于口服给予的药用制剂。17.根据权利要求15或16的药用制剂，其为立即释放制剂。18.根据权利要求15
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17中一项或多项的药用制剂，其为包含所述固体制剂和任选地一种或多种药学上可接受的赋形剂的胶囊。
19.根据权利要求18的药用制剂，其为含有以下的胶囊：基于所述胶囊中含有的所有材料的总重量40
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100％(w/w)的根据权利要求1
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11中任何一项的固体制剂；和0
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60％(w/w)的药学上可接受的赋...

【专利技术属性】
技术研发人员：A，
申请(专利权)人：默克专利股份公司，
类型：发明
国别省市：