用于提高难溶性活性药物成分的溶解度的药物组合物和方法技术

本发明专利技术涉及使用聚合物作为赋形剂的药物组合物。具体地，本发明专利技术涉及包含聚乙烯醇的药物组合物，所述聚乙烯醇适合于提高难溶性活性药物成分在水性介质中的溶解度。本发明专利技术还涉及一种用于提高难溶性活性药物成分的溶解度的方法。方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】4
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88、PVA 4
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98、PVA 4
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38。显而易见，在从1.2到6.8的pH转换(shift)后，弱碱性模型API伊曲康唑的溶解度迅速降低。4
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88等级的PVA被确定有效提高模型API伊曲康唑的溶解度和生物利用度。
[0008]仍然需要具有改进的增溶性能的赋形剂，尤其是在pH从酸性介质变为更中性的介质之后。

技术实现思路

[0009]令人惊讶地发现，在包含API在聚合物基质中的无定形固体分散体的药物组合物中，具有72％至85％的水解程度和在20℃为2mPas至4mPas的4％溶液粘度的聚乙烯醇作为用于改善水溶性差的API在溶解后的过饱和性能的聚合物是特别合适的。
[0010]出乎意料的是，证实了与实际存在的和常用的PVA等级相比，存在水解程度和粘度的最佳范围，其允许水溶性差的API在水性介质中具有更好的过饱和潜力。在此最佳范围内的PVA等级在酸性水性介质中表现出非常好的过饱和性能(特别是对于弱碱性API)。令人惊讶的是，与标准PVA等级(诸如具有在72％至85％范围之外的水解程度和在2mPas至4mPas范围之外的粘度的PVA)相比，在转换至几乎中性水性介质之后过饱和性能仍然显著增加。
[0011]在本专利技术的一个优选实施方案中，所述PVA具有80％至85％的水解程度和在20℃为2mPas至4mPas的4％溶液粘度。
[0012]根据本专利技术的最优选PVA具有80％至83％的水解程度和在20℃为3mPas的4％溶液粘度，特别是PVA 3
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80和PVA 3
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83。
[0013]在本专利技术的另一个优选的实施方案中，所述API的无定形固体分散体可如下得到：组合PVA和任选的其它药学上可接受的组分，由此得到聚合物基质，并在高于所述聚合物基质的玻璃化转变温度或熔化温度的温度混合所述聚合物基质和所述API，由此形成所述活性药物成分的无定形固体分散体。优选地，所述温度至少是API的熔化温度。
[0014]在另一个方面，本专利技术提供了包含根据本专利技术的药物组合物的口服剂型，其为片剂、珠粒(beads)、颗粒剂、丸剂、胶囊剂、混悬剂、乳剂、凝胶、膜剂的形式。
[0015]本专利技术的另一个方面涉及一种用于提高API在水性介质中的溶解度的方法，所述方法包括在高于所述聚合物基质的玻璃化转变温度或熔化温度的温度混合至少一种难溶性的活性药物成分和具有72％至85％的水解程度和在20℃为2mPas至4mPas的4％溶液粘度的聚乙烯醇，由此形成所述活性药物成分的无定形固体分散体。优选地，与所述活性药物在含有具有在72％至85％范围之外的水解程度和/或在2mPas至4mPas范围之外的粘度的聚乙烯醇的无定形固体分散体中的溶解度相比，所述活性药物成分在水性介质中的溶解度得到提高。所述方法可以应用在具有1
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2、特别是1至1.2的pH的酸性条件或胃条件中。所述方法特别适合用于提高API在具有6
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8的pH、特别是6.5至7.5的pH的中性介质中的溶解度。
[0016]专利技术详述
[0017]本专利技术公开了包含在聚合物基质中的至少一种活性药物成分的无定形固体分散体的药物组合物，其中所述活性药物成分优选地是难溶性的，且其中所述聚合物是具有72％至85％的水解程度和在20℃为2mPas至4mPas的4％溶液粘度的聚乙烯醇。
[0018]根据本专利技术的药物组合物的活性药物成分(API)分散在聚合物基质中。所述API是弱碱、弱酸或中性分子形式的生物活性剂。所述API可以是其一种或多种药学上可接受的
盐、酯、衍生物、类似物、前药和溶剂化物的形式。所述药物组合物可以包含超过一种API。
[0019]本文中使用的术语“难溶性的API”、“水溶性差的API”和“亲脂性的API”表示，根据生物制药分类系统(Biopharmaceutics Classification System，BCS)第2类和第4类的低溶解度的定义，所述API的溶解度使得要施用给个体的特定API的最高治疗剂量不能溶解在250ml在1至8的pH范围内的水性介质中。具有弱碱性或弱酸性特征的难溶性API具有pH依赖性的溶解度特性，并且在胃肠道的水性环境中可以具有宽范围的溶解度。分别落入BCS第2类或第4类的API是本领域技术人员众所周知的。
[0020]本文中使用的术语“弱碱性API”表示碱性活性药物成分(API)，其中所述碱性API在水中不完全离子化。
[0021]根据本专利技术的一个实施方案，被包含在本专利技术的药物组合物中的API具有足以治疗上有效的量。对于给定的API，治疗有效量通常是本领域技术人员已知的或容易获得的。通常，所述API可以以在1:99至(90:10)、优选5:95至60:40、最优选10:90至30:70的范围内的API与聚合物基质的重量比存在于药物组合物中。
[0022]聚乙烯醇(PVA)是一种合成的水溶性聚合物，其具有理想化的分子式[CH2CH(OH)]n
。它具有良好的成膜性质、粘合性质和乳化性质。PVA由聚乙酸乙烯酯制备，其中官能性乙酸酯基团部分地或完全地水解为醇官能团。如果不完全水解，PVA是由乙烯醇重复单元
‑
[CH2CH(OH)]‑
和乙酸乙烯酯重复单元
‑
[CH2CH(OOCCH3)]‑
组成的无规共聚物。PVA的极性与其分子结构密切相关。水解程度和分子量决定了PVA的分子性质。随着乙酸酯基团的水解程度增加，所述聚合物在水性介质中的溶解度以及所述聚合物的结晶度和熔化温度增加。但是，在超过88％的高水解程度下，PVA的溶解度再次降低。PVA通常可溶于水，但几乎不溶于几乎所有有机溶剂，在某些情况下，乙醇除外。
[0023]典型的PVA命名法指出了在20℃的4％溶液粘度和聚合物的水解程度。例如，PVA 3
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83是83％水解的、具有3mPas粘度的PVA等级，即具有83％的乙烯醇重复单元和17％的乙酸乙烯酯重复单元。技术人员知道，83％的水解等级和3mPas的粘度根据普通四舍五入方法涵盖了82.50％至83.49％的计算水解等级和2.50mPas至3.49mPas％的计算粘度。如USP 39在专论“聚乙烯醇(Polyvinyl Alcohol)”下所述用粘度
‑
旋转法(Viscosity
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Rotational Method)(912)方法测量根据本专利技术的粘度。
[0024]如下测量根据本专利技术的水解程度：测定聚乙烯醇的皂化值，例如如USP 39在专论“聚乙烯醇(Polyvinyl Alcohol)”下在“水解程度(Degree of Hydrolysis)”下所述：
[0025]样品：1g聚乙烯醇，预先在110
°
干燥至恒重
[0026]分析：
[0027]将样品转移至广口的250
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.使用包含在聚合物基质中的至少一种活性药物成分的无定形固体分散体的药物组合物提高活性药物成分在水性介质中的溶解度的方法，其中所述聚合物是具有72％至85％的水解程度和在20℃为2mPas至4mPas的4％溶液粘度的聚乙烯醇。2.根据权利要求1所述的方法，其中所述水性介质具有6
‑
8的pH。3.根据权利要求1所述的方法，其中从具有酸性pH的介质至具有中性pH的介质的pH转换之后溶解度得到提高。4.根据权利要求3所述的方法，其中所述具有酸性pH的介质具有1
‑
2之间的pH，且所述具有中性pH的介质具有6
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8之间的pH。5.根据权利要求1
‑
4中的任一项所述的方法，其中所述聚乙烯醇具有80％至85％的水解程度和在20℃为2mPas至4mPas的4％溶液粘度。6.根据权利要求1
‑
5中的任一项所述的方法，其中所述聚乙烯醇具有80％至83％的水解程度和在20℃为3mPas的4％溶液粘度。7.根据权利要求1
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6中的任一项所述的方法，其中所述聚乙烯醇是PVA 3
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80、PVA 3
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82或PVA 3
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83。8.根据权利要求1
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【专利技术属性】
技术研发人员：T，
申请(专利权)人：默克专利股份有限公司，
类型：发明
国别省市：