制备用于稳定活性药物成分的无定形固体分散体和药物组合物的方法技术

本发明专利技术涉及制备至少一种活性药物成分在聚合物基质中的无定形固体分散体的方法。本发明专利技术进一步涉及使用聚合物作为赋形剂的药物组合物，并且具体涉及包含具有不同水解度的聚乙烯醇等级的改进的药物组合物，其适合于使活性药物成分稳定。药物成分稳定。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】制备用于稳定活性药物成分的无定形固体分散体和药物组合物的方法


[0001]本专利技术涉及制备至少一种活性药物成分在聚合物基质中的无定形固体分散体的方法。本专利技术进一步涉及使用聚合物作为赋形剂的药物组合物，并且具体涉及包含具有不同水解度的聚乙烯醇等级的改进的药物组合物，其适合于使活性药物成分稳定。

技术介绍

[0002]已经广泛描述了亲水性聚合物诸如聚乙烯醇(PVA)在药物组合物的聚合物基质中的用途。
[0003]WO 2018/083285 A1公开了在包含活性药物成分(API)的药物组合物中、尤其是在形成具有差可溶性的无定形固体分散体(API)的压制片剂中作为聚合物基质的具有改进的特性的粉末状PVA。然而，由于它们的高极性，亲水性聚合物，诸如几乎完全水解的，即99％或98％水解的PVA或88％水解的PVA，通常不能与可溶性差的API形成无定形分散体并且在基质溶解之后将可溶性差的API保持在溶液中。因此，可能发生不期望的两相体系形成或重结晶，从而降低API的生物利用度。差的生物利用度是在药物组合物、特别是含有不高度可溶的API的那些的开发中遇到的显著问题。此外，示出高极性的聚合物倾向于在溶液中快速溶胀和溶解，从而示出API的快速释放速率。包含此类聚合物的药物基质的释放特性的延长通常需要另外的加工步骤，诸如例如缓释包衣。因此，需要具有可以容易地适应API的特定溶解度特性和释放要求的可变特性的聚合物基质。
[0004]专利技术概述
[0005]出人意料地发现，API在包含PVA的聚合物基质中的稳定的无定形固体分散体可以通过将具有第一水解度的第一PVA和具有低于第一水解度的第二水解度的第二PVA与API在第一PVA、第二PVA和API处于熔融状态的升高的温度下混合而获得。
[0006]已经表明，即使具有彼此相差超过20个百分点的水解度的PVA在熔融状态下也展现出非常良好的均匀混溶性，即使单独的PVA具有高度不同的溶解度特性。具有不同亲水/亲脂特性的PVA的存在促进处于熔融状态下API在赋形剂中的无定形固体分散体的形成。具有更低水解度的更具亲脂性的PVA的存在不仅改进API在聚合物基质中的无定形固体分散体的形成和稳定性，而且还可以改进包含无定形固体分散体的口服剂型的期望的缓释特性。
[0007]因此，本专利技术提供了通过将具有不同水解等级的PVA组合来改变PVA聚合物基质的亲水/亲油特性并且使其适应关于API的溶解度和期望的释放动力学的特定要求的方法。
[0008]根据本专利技术，“低于第一水解度的第二水解度”是指这两种PVA的水解度的差异，其中第一PVA的水解度比第二PVA的第二水解度高至少1个重量百分点。优选地，第一PVA的第一水解度按重量点计比第二PVA的第二水解度高至少5个百分点、10个百分点或20个百分点。
[0009]已经发现，第一PVA和第二PVA的比例决定了剂型中API的缓释特性。因此，根据本
专利技术的优选实施方案，用于口服剂型的聚合物基质优选地包含以1:1至1:10的重量比的第一PVA和第二PVA。对于可溶性差的API的立即释放，第一PVA和第二PVA的优选重量比是1:2至1:8。对于API的缓释，第一PVA和第二PVA的优选重量比是1:1至1:2。
[0010]根据本专利技术的方法特别适合用于获得难溶于水中的API的无定形固体分散体。具有更低水解度的PVA的存在延长了释放特性并且有助于防止亲脂性API在水性溶液中的相分离。因此，可以提高患者的API的生物利用度。
[0011]在本专利技术的另一方面，提供了用于口服给药的药物组合物，其包含至少一种活性药物成分在药学上可接受的聚合物基质中的无定形固体分散体，该聚合物基质包含具有第一水解度的第一聚乙烯醇和具有第二水解度的第二聚乙烯醇，其中无定形固体分散体通过根据本专利技术的方法可获得。
[0012]包括适合用于制备API在聚合物基质内的无定形固体分散体的混合和加热步骤的口服剂型的优选制造方法是热熔融挤出、熔融挤出、注塑成型、压缩模制或增材制造。这些方法是制药工业中用于制备包含包埋在赋形剂、特别是聚合物中的API的制剂的通常已知的加工技术。
[0013]在另一方面，本专利技术涉及包含本专利技术的药物组合物的口服剂型，其呈片剂、珠粒剂、颗粒剂、丸剂、胶囊、混悬剂、乳剂、凝胶剂或膜剂的形式。
[0014]专利技术详述
[0015]本专利技术公开了制备至少一种活性药物成分在聚合物基质中的无定形固体分散体的方法，其中聚合物基质包含聚乙烯醇，该方法包括选择具有第一水解度的第一聚乙烯醇，选择具有低于第一水解度的第二水解度的第二聚乙烯醇，在高于聚合物基质的玻璃化转变温度或熔融温度的温度下将第一聚乙烯醇、第二聚乙烯醇和任选地另外的药学上可接受的组分和活性药物成分混合，从而形成活性药物成分的无定形固体分散体。优选地，温度至少是API的熔融温度。
[0016]无定形固体分散体可以任选地含有另外的药学上可接受的组分。
[0017]在另一方面，本专利技术公开了用于口服给药的药物组合物，其包含至少一种API在药学上可接受的聚合物基质中的无定形固体分散体，该聚合物基质包含具有第一水解度的第一PVA和具有第二水解度的第二PVA，其中无定形固体分散体通过使用根据本专利技术的方法可获得。
[0018]如本文所使用的，术语“无定形固体分散体”是无定形API在聚合物基质中的分散体。优选地，无定形API以分子分散状态分布在聚合物基质内。在该情况下，固体分散体是固溶体。在溶解时，包含无定形固体分散体的制剂可以在水性介质中达到比结晶API更高的溶解度。
[0019]聚乙烯醇(PVA)是具有理想化式[CH2CH(OH)]n的合成水溶性聚合物。其具有良好的成膜、粘合和乳化特性。PVA由聚乙酸乙烯酯制备，其中乙酸酯官能团被部分地或完全地水解为醇官能团。如果未完全水解，则PVA是由乙烯醇重复单元
‑
[CH2CH(OH)]‑
和乙酸乙烯酯重复单元
‑
[CH2CH(OOCCH3)]‑
组成的无规共聚物。PVA的极性与其分子结构紧密相连。水解度和分子量决定PVA的分子特性。随着乙酸酯基团的水解度增加，聚合物在水性介质中的溶解度以及聚合物的结晶度和熔融温度也增加。然而，在高于88％的高水解度下，PVA的溶解度再次降低。PVA通常可溶于水中，但几乎不溶于几乎所有有机溶剂中，在一些情况下不包
括乙醇。
[0020]典型的PVA命名法指示4％溶液在20℃下的粘度和聚合物的水解度。例如，PVA 4
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88是具有4mPa s的粘度的PVA等级，其是88％水解的，即具有88％的乙烯醇重复单元和12％的乙酸乙烯酯重复单元。技术人员知晓，例如88％的水解等级和4mPa s的粘度包括根据常规四舍五入方法计算的87.50％至88.49％的水解等级和计算的3.50mPa s至4.49mPa s％的粘度。根据本专利技术的粘度如USP 39中在专题论文“聚乙烯醇”下所述的用粘度
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旋转方法(本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.制备至少一种活性药物成分在聚合物基质中的无定形固体分散体的方法，其中所述聚合物基质包含聚乙烯醇，所述方法包括选择具有第一水解度的第一聚乙烯醇，选择具有低于所述第一水解度的第二水解度的第二聚乙烯醇，在高于所述聚合物基质的玻璃化转变温度或熔融温度的温度下将所述第一聚乙烯醇、所述第二聚乙烯醇和所述活性药物成分混合，从而形成所述活性药物成分的无定形固体分散体。2.根据权利要求1所述的方法，其中所述水解度通过确定所述聚乙烯醇的皂化值来测量。3.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述温度至少是所述活性药物成分的所述熔融温度。4.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其中所述无定形固体分散体通过热熔融挤出、熔融挤出、注塑成型、压缩模制或增材制造来制备。5.根据权利要求1至4中任一项所述的方法，其中所述第一聚乙烯醇的所述第一水解度比所述第二聚乙烯醇的所述第二水解度高至少5个重量百分点。6.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中所述第一聚乙烯醇是具有98％至99％的水解度和在20℃下4％溶液的2mPas至50mPas的粘度的PVA，并且所述第二聚乙烯醇是具有70％至88％的水解度和在20℃下4％溶液的2mPas至50mPas的粘度的PVA。7.根据权利要求1至6中任一项所述的方法，其中所述第一PVA和所述第二PVA的重量比是1:1至1:8。8.根据权利要求1至7中任一项所述的方法，其中所述第一PVA和所述第二PVA的重量比是1:3.5至1:8。9.根据权利要求1至8中任一项所述的方法，其中所述活性药物成分难溶于水中。10.用于口服给药的药物组合物，其包含至少一种活性药物成分在药学上可接受的聚合...

【专利技术属性】
技术研发人员：T，
申请(专利权)人：默克专利股份有限公司，
类型：发明
国别省市：