式（Ⅰ）的化合物：＆（其中：Ｒ＋［１］是氢或羟基保护基；Ｒ＋［２］是烷基，烷氧基，卤素，任意取代的苯基或任意取代的苯氧基；Ｒ＋［３］是任意取代的吡啶基，任意取代的喹啉基或带有式—ＣＹＮＲ＋［５］Ｒ＋［６］取代基的苯基，其中的Ｙ是氧或硫。Ｒ＋［５］和Ｒ＋［６］各自是烷基，芳基或芳浣基，或Ｒ＋［５］和Ｒ＋［６］同与它们相连接的氮一起形成杂环基；Ｒ＋［４］是氢或氨基保护基；Ｚ是硫或氧）是制备碳代青霉烯化合物的有价值的中间体，并在向该碳代青霉烯化合物转化过程中保持所需的构型。（*该技术在2012年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及系列新的氮杂环丁酮衍生物，它们可在某些碳代青霉烯抗菌素的制备中被用做中间体。碳代青霉烯类化合物共有一个可由式(A)表示的基本结构 那些在1-位上不带有取代基的碳代青霉烯抗菌素可能是一组非常有用的化合物，它们具有非常有效的抗真菌活性。然而，遗憾的是它们在化学上是不稳定的，并且，它们在体内对脱氢肽酶Ⅰ敏感。脱氢肽酶Ⅰ是一种能水解碳代青霉烯抗菌素中β-内酰胺环的酶，存在于哺乳动物的组织中，例如肾皮质中。这就造成了许多其他有用的β-内酰胺类抗菌素在动物体内，包括人体内的扩大代谢作用，因而大大降低了它们的价值。尽管存在这些缺陷，人们仍在寻找这些碳代青霉烯抗菌素在细菌感染的治疗中的扩大使用。另一方面，那些具有1β-取代基的碳代青霉烯抗菌素在化学上是稳定的，并且是抗脱氢肽酶Ⅰ酶的。但是，在自然界中尚未发现一个这类化合物，因此，这类化合物必须通过化学合成来制备。正如许多具有生物活性的化合物一样，这些化合物的分子中一些原子的空间构型是重要的，大多数有意义的化合物具有多环结构，其骨架可由式(B)表示 其中每个R符号表示任意种类的取代基基团，其中一些可以相当复杂，在这个结构式中由R表示的不同基团可以相同或不同，不过它们通常是彼此不相同的。在该结构式中表示的编号体系是现有技术中这类化合物命名法中通常使用的，本文也如此使用。在这些化合物的制备中，合成具有不同取代基基团，最好是以所需最终构型形式存在的氮杂环丁酮环系是非常必要的。一般来说这是很困难，尽管已做了多种尝试。例如，序号为4，895，939和4，772，683的美国专利说明书中描述了式(C)化合物的制备 (其中tBu表示叔-丁基，Me表示甲基)，其方法是在有碱的存在下，使式(D)化合物 与结构式为CF3COOSi(CH3)2tBu的叔-丁基二甲基甲硅烷基三氟乙酸酯进行反应，得到式(E)和(F)化合物的混合物(75∶25) 然后，在有路易斯酸的存在下，该混合物与式(G)化合物进行反应，得到需要的式(C)化合物。 文献中已报导了式(H)化合物的2R-异构体 它是合成1β-甲基碳代青霉烯抗菌素的关键中间体，可以通过由S-苯基硫代丙酸酯制备的甲硅烷基烯醇醚与(3R，4R)-3-〔(1R)-1-叔-丁基二甲基甲硅烷氧基)乙基〕-4-乙酰氧基-2-氮杂环丁酮或其1-三甲基甲硅烷基衍生物进行反应来合成〔T.Shibata等，Tetrahedron Letters，26，4793(1985);C.U.Kim等，Tetrahedron Letters，28，507(1987);A.Martel等，Can.J.Chem.，66，1537(1988)〕。但是，在这些报告中描述的合成方法中，式(H)的硫代丙酸衍生物的2R-和2S-异构体是分别以1.6∶1、1∶19和1∶9的比例生产的。这样的话需要的2R-异构体制备量相当的小，在大多数情况下，它是以与大量的其基本无用的2S-异构体形成混合物的形式生产的，或者，至少是与相当大量的2S-异构体形成混合物，从混合物中将其分离是困难，昂贵且效率低的。因此，需要一种制备所需碳代青霉烯抗菌素前体的方法，该方法能使所需化合物以较好的产率获得，并且所需的异构体是主要产物，而不是与相当大量的不需要的异构体形成混合物。因此，本专利技术的一个目的是提供一系列的新的氮杂环丁酮衍生物，它们可在多种碳代青霉烯衍生物，包括一些有用的抗菌素的制备中被用作中间体。其他的目的和优点将在描述过程中体现。本专利技术化合物是式(Ⅰ)化合物 其中R1表示氢原子或羟基保护基;R2表示具有1至6个碳原子的烷基，具有1至6碳原子的烷氧基，卤素，未取代的苯基，未取代的苯氧基，或至少带有一个选自取代基(a)(在下文定义)的取代基的取代苯基或苯氧基;R3表示未取代的或至少被一个选自取代基(a)(在下文定义)的取代基取代的吡啶基;未取代的或至少被一个选自取代基(a)(在下文定义)的取代基取代的喹啉基;或者带有一个式-CYNR5R6取代基的，不再带有其它取代基或带有至少一个选自取代基(a)(在下文定义)的取代基的苯基;其中的Y表示氧或硫原子;R5和R6分别选自带有1至6个碳原子的烷基，如下文定义的芳基，和芳烷基，其中烷基部分带有1至6个碳原子，芳基部分如下文定义，或者R5和R6一起形成式-(CH2)m-(X)p-(CH2)n-基团，其中m和n分别选自0和整数1至5，只要(m+n)大于1;l是0或1，X表示氧或硫原子或式＝NR7基团，其中的R7表示具有1至6个碳原子的烷基，具有1至6个碳原子的脂肪族羧酸酰基或芳香族羧酸酰基，其中的芳基部分如下文定义;R4表示氢原子或氨基保护基;Z表示硫原子或氧原子;所说的芳基基团和所说的芳烷基及芳香族羧酸酰基基团的芳基部分是碳环芳基基团，其在至少一个芳香环上带有6至10个碳原子，并且是未取代的或至少被一个选自取代基(a)(在下文定义)的取代基取代;所说的取代基(a)选自具有1至6个碳原子的烷基，具有1至6个碳原子的烷氧基，卤素，氰基，硝基，羟基，氨基，烷基氨基，其中的烷基部分具有1至4个碳原子，二烷基氨基，其中的每个烷基部分具有1至4个碳原子，以及具有1至3个碳原子的亚烷基二氧基。本专利技术还提供了制备这些化合物的方法，及用它们制备碳代青霉烯衍生物的方法，这些将在下文中更详细地描述。这些化合物的空间构型是重要的，因此一般我们更喜欢那些其构型如式(Ⅰa)所示的式(Ⅰ)化合物 由于本专利技术化合物是制备其它化合物的中间体，而不是它们本身被用作药物，因此化合物中某些基团的性质并不是关键，其唯一的功能是保护分子的一个基团或一个部分在制备其他化合物的过程中免受攻击。这些基团是羟基保护基，可由R1表示，以及氨基保护基，可由R4表示。当R1表示羟基保护基时，该基团的性质对本专利技术来说并不重要，它可以从宽范围的已知基团中选择，这些基团满足现有技术中常用的标准，对普通专业人员来说是熟知的，没有任何特殊的限制。这些基团的例子包括脂肪族酰基基团，优选的是具有1至25个碳原子的烷酰基，较优选1至20碳原子，进一步较优选1至6个碳原子，最优选1至4个碳原子(例如甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、新戊酰基、戊酰基、异戊酰基、己酰基、庚酰基、辛酰基、十二烷酰基、十四烷酰基、十三烷酰基、十六烷酰基和十八烷酰基，其中乙酰基是最优选的);卤代的烷酰基，优选2至6个碳原子，特别是卤代的乙酰基(例如，氯代乙酰基、二氯代乙酰基、三氯代乙酰基和三氟乙酰基);低碳烷氧基烷酰基，其中烷氧基部分有1至5个碳原子，优选1至3，烷酰基部分有2至6个碳原子，优选乙酰基(例如甲氧基乙酰基);以及这些基团的不饱和的类似物，尤其是具有3至6个碳原子的链烯酰基或链炔酰基(例如丙烯酰基、异丁烯酰基、丙炔酰基、丁烯酰基、异丁烯酰基和(E)-2-甲基-2-丁烯酰基);芳香族酰基基团，优选芳基羰基，其中芳基部分具有6至14个环碳原子，较优选6至10个，进一步较优选6或10个，最优选6个，并且该芳基部分是碳环芳香基团，是未取代的或带有1至5个，优选1至3个选自取代基(b)(在下文定义并举例)的取代基，优选的是未取代基团(例如苯甲酰基、α-萘甲酰基和β-萘甲酰基);卤代的芳基羰基(例如2-溴代苯甲酰基和4-氯代苯甲酰基)本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种制备式（Ｉ）化合物的方法，＊＊＊（Ｉ）（其中：Ｒ↑［１］表示氢原子或羟基保护基；Ｒ↑［２］表示具有１至６个碳原子的烷基，具有１至６个碳原子的烷氧基，卤素原子，未取代的苯基，未取代的苯氧基，或被取代的至少带有一个选自取代基（ａ）（在下文定义）的取代基的苯基或苯氧基；Ｒ↑［３］表示吡啶基，其未被取代或被至少一个选自取代基（ａ）（在下文定义）的取代基取代；喹啉基，其未被取代或被至少一个选自取代基（ａ）（在下文定义）的取代基取代；带有式－ＣＹＮＲ↑［５］Ｒ↑［６］取代基的苯基，其不再带有其他取代基或带有至少一个选自取代基（ａ）（在下文定义）的取代基，其中的Ｙ表示氧或硫原子；Ｒ↑［５］和Ｒ↑［６］分别选自具有１至６个碳原子的烷基，芳基（如下文定义），以及芳烷基，其中的烷基部分具有１至６个碳原子，芳基部分如下文定义，或者Ｒ↑［５］和Ｒ↑［６］一起形成式－（ＣＨ↓［２］）↓［ｍ］－（Ｘ）↓［ｐ］－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］－的基团，其中ｍ和ｎ分别选自０和整数１至５，只要（ｍ＋ｎ）大于１，Ｐ是０或１，Ｘ表示氧或硫原子或式＝ＮＲ↑［７］基团，其中的Ｒ↑［７］表示具有１至６个碳原子的烷基，具有１至６个碳原子的脂肪族羧酸酰基或芳香族的羧酸酰基，其中的芳香部分如下文定义；Ｒ↑［４］表示氢原子或氨基保护基；以及Ｚ表示硫原子或氧原子；所说的芳基和所说的芳烷基和芳香族羧酸酰基中的芳基部分是碳环芳基，其至少一个芳香环中具有６至１０个碳原子，并且其未被取代或被至少一个选自取代基（ａ）（在下文定义）的取代基取代；所说的取代基（ａ）选自具有１至６个碳原子的烷基，具有１至６个碳原子的烷氧基，卤素原子，氰基，硝基，羟基，氨基，烷基氨基，其中的烷基部分具有１至４个碳原子，二烷基氨基，其中的每个烷基部分具有１至４个碳原子，和具有１至３个碳原子的亚烷基二氧基），该方法包括式（Ⅱ）化合物＊＊＊（Ⅱ）（其中Ｒ↑［２］，Ｒ↑［３］和Ｚ如上文定义，Ｒ↑［８］，Ｒ↑［９］和Ｒ↑［１０］相同或不同，各自表示具有１至４个碳原子的烷基或苯基）与式（Ⅲ）的化合物进行反应：＊＊＊（Ⅲ）（其中Ｒ↑［１］和Ｒ↑［４］如上文定义，Ｒ↑［１１］表示酰氧基，烷基磺酰基，芳基磺酰基，烷基亚磺酰基或芳基亚磺酰基）。...
【技术特征摘要】
...
【专利技术属性】
技术研发人员：平井功一，岩野雄次，西刚秀，吉田明，小田晃造，小山裕雄，
申请(专利权)人：三共株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]
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