一种新型pH响应/高缓冲能力的高分子聚合物及其制备方法技术

本发明专利技术涉及一种新型pH响应/高缓冲能力的高分子聚合物及其制备方法，该高分子聚合物结构含有伯氨基、仲氨基、叔氨基、季氨基和疏水性基团，其中伯氨基的数量在10～70、仲氨基的数量在10～50、叔氨基的数量在20～60、季氨基的数量在20～50、疏水性基团在10～30。高分子聚合物(PAH

【技术实现步骤摘要】
一种新型pH响应/高缓冲能力的高分子聚合物及其制备方法


[0001]本专利技术涉及高分子领域，具体涉及一种新型pH响应/高缓冲能力的高分子聚合物及其制备方法。

技术介绍

[0002]目前大部分化学药物的水溶性较差，代谢较快，生物利用率较低，稳定性较差，在体内无法达到有效浓度，因此限制了其在临床方面的应用。核酸药物具有合成简单、高效、生物特异性强等优良特点已成为当今药物研究热点，但较短的半衰期、组织渗透性差、内涵体逃逸受限等问题急需解决。无论是化学药物还是核酸药物都需要一种优良的纳米载体，传统的纳米载体的载药量与包封率较低、毒性较大、缓冲能力较弱，急需优良的可包载难溶性化学药物及核酸药物的高分子聚合物纳米载体。
[0003]聚烯丙基胺盐酸盐(Poly(allylamine hydrochloride)，PAH)具有良好的生物相容性、生物降解性、低细胞毒性，已经在生物医学领域有着广泛的应用，是良好的药物载体。但PAH的毒性和逃逸内涵体的能力也同样备受质疑，研究表明pKa值5.5
‑
7.0的纳米载体具有高效、稳定、低毒等优良特点。维生素E琥珀酸酯(Vitamin E Succinate，VES)是一种安全性较高的疏水性化合物，能提高疏水性药物的溶解度及生物利用度，除此之外，VES还能够提高纳米材料的转染效率，降低其毒性。因此，本专利技术以PAH为母核进行修饰改性，通过衍生化的方式引入仲胺基、叔胺基、季胺基、VES等，将其转化成低毒高效、稳定性好、载药量高、利于细胞内药物释放等的新型高分子聚合物纳米载体。同时相较于传统的胍基化、咪唑基化、糖基化修饰等合成难度大、成本高的合成工艺方法，本专利技术制备方法更简单、经济，且收率和纯度高。

技术实现思路

[0004]针对现有技术的不足，本专利技术提供一种pH响应/高缓冲能力的纳米载体，其结构中含有伯胺基、仲胺基、叔胺基、季铵基、疏水性基团。
[0005]本专利技术的技术方案如下：
[0006]一种纳米载体PAH
‑
AM，其结构如下：
[0007][0008]其中R选自疏水基团，优选为
[0009]其中n
‑
y
‑
m
‑
z
‑
l为10～80的整数、y为10～50的整数、m为20～60的整数、z为20～50的整数、l为10～30的整数。
[0010]优选地，n
‑
y
‑
m
‑
z
‑
l为25～75的整数、y为20～30的整数、m为25～35的整数、z为30～50的整数、l为10～20的整数。
[0011]本专利技术还提供了用于制备纳米载体PAH
‑
AM中间体化合物，其结构如下：
[0012][0013]其中n为160、y为10～50的整数、m为20～60的整数、z为20～50的整数。
[0014]一种纳米载体PAH
‑
AM的其制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
[0015][0016]1)PAH(n＝160)通过甲基化，从n个伯胺基单元中任意甲基化y个伯胺基，得到纳米载体Me
‑
PAH；
[0017]2)Me
‑
PAH通过烷基化接枝3
‑
氯
‑2‑
羟丙基三甲基氯化铵，从n
‑
y个伯胺基单元中任意烷基化m个伯胺基，得到纳米载体Me
‑
HA
‑
PAH。
[0018]3)Me
‑
HA
‑
PAH通过酰胺化接枝N,N
‑
二甲基甘胺酸，从n
‑
y
‑
m个伯胺基单元中任意酰胺化z个伯胺基，得到纳米载体Me
‑
HA
‑
DMG
‑
PAH；
[0019]4)Me
‑
HA
‑
DMG
‑
PAH通过酰胺化接枝维生素E琥珀酸酯，从n
‑
y
‑
m
‑
z个伯胺基单元中任意酰胺化l个伯胺基，得到纳米载体PAH
‑
AM。
[0020]在一些实施方案中，所述步骤1)中Me
‑
PAH通过以下步骤制得：在碱1的存在下，摩尔比为0.1～6.0:1的甲基化试剂与PAH于溶剂1中反应制得。
[0021]其中所述甲基化试剂选自硫酸二甲酯或碘甲烷。
[0022]其中所述的溶剂1选自水或N
‑
甲基吡咯烷酮，所述碱1为氢氧化钠、氢氧化钾或碳酸钠。
[0023]其中所述步骤1)的反应条件为80℃反应5h
[0024]在一些实施方案中，所述步骤2)中Me
‑
HA
‑
PAH通过以下步骤制得：在碱的存在下，摩尔比为0.1～1.0:1的3
‑
氯
‑2‑
羟丙基三甲基氯化铵与Me
‑
PAH于溶剂中反应制得。
[0025]其中所述的溶剂2选自水或N
‑
甲基吡咯烷酮，所述碱2为氢氧化钠、氢氧化钾或碳酸钠。
[0026]其中所述步骤2)的反应条件为50℃反应6h。
[0027]在一些实施方案中，所述步骤3)中的Me
‑
HA
‑
DMG
‑
PAH通过以下步骤制得：在碱3的存在下，摩尔比为0.1～1.0:1的N,N
‑
二甲基甘氨酸与Me
‑
HA
‑
PAH在缩合剂的作用下于溶剂3中反应制得。
[0028]其中所述缩合剂选自DMTMM、DCC/HOBT、EDCI/NHS、CDI或EDCI/HOBT。
[0029]其中所述溶剂3选自水或DMSO，所述碱3为三乙胺、DIEA、碳酸钠或碳酸钾。
[0030]其中所述步骤3)的反应条件为60℃反应22h。
[0031]在一些实施方案中，所述步骤4)中的PAH
‑
AM通过以下步骤制得：在碱4的存在下，摩尔比为0.2～0.3:1的VES与Me
‑
HA
‑
DMG
‑
PAH在缩合剂于溶剂4中反应制得
[0032]其中所述缩合剂选自DMTMM、EDCI+HOBT、EDCI+NHS、HATU或PyBOP。
[0033]其中所述溶剂4选自甲醇、乙醇或丙酮，所述碱4为三乙胺、DIEA、碳酸钠或碳酸钾。
[0034]其中所述步骤4)的反应条件为60℃反应22h。
[0035]本专利技术提供的纳米载体PAH
‑
AM用于制备纳米制剂的用途。
[0036]本专利技术的有益效果：本专利技术提供一种pH响应/高缓冲能力的纳米载体，其结构中本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种纳米载体PAH
‑
AM，其结构如下：其中R选自疏水基团，优选为其中n
‑
y
‑
m
‑
z
‑
l为10～80的整数、y为10～50的整数、m为20～60的整数、z为20～50的整数、l为10～30的整数；优选地，n
‑
y
‑
m
‑
z
‑
l为25～75的整数、y为20～30的整数、m为25～35的整数、z为30～50的整数、l为10～20的整数。2.用于制备权利要求1所述纳米载体PAH
‑
AM的中间体化合物，其结构如下：其中n为160、y为10～50的整数、m为20～60的整数、z为20～50的整数。3.权利要求1所述纳米载体PAH
‑
AM的其制备方法，其特征在于，包括以下步骤：1)PAH(n＝160)通过甲基化，从n个伯胺基单元中任意甲基化y个伯胺基，得到纳米载体Me
‑
PAH；2)Me
‑
PAH通过烷基化接枝3
‑
氯
‑2‑
羟丙基三甲基氯化铵，从n
‑
y个伯胺基单元中任意烷基化m个伯胺基，得到纳米载体Me
‑
HA
‑
PAH；3)Me
‑
HA
‑
PAH通过酰胺化接枝N,N
‑
二甲基甘氨酸，从n
‑
y
‑
m个伯胺基单元中任意酰胺化z个伯胺基，得到纳米载体Me
‑
HA
‑
DMG
‑
PAH；4)Me
‑
HA
‑
DMG
‑
PAH通过酰胺化接枝维生素E琥珀酸酯，从n
‑
y
‑
m
‑
z个伯胺基单元中任意酰胺化l个伯胺基，得到纳米载体PAH
‑
AM。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述步骤1)中Me
‑
PAH...

【专利技术属性】
技术研发人员：何广卫，苏峰，熊峰，曹俊如，
申请(专利权)人：合肥医工医药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：