PARP-1/PI3K双靶点抑制剂或其药学上可接受的盐及其制备方法与用途技术

本发明专利技术公开了PARP

【技术实现步骤摘要】
PARP
‑
1/PI3K双靶点抑制剂或其药学上可接受的盐及其制备方法与用途


[0001]本专利技术涉及药物化学领域，具体涉及一类PARP
‑
1和PI3K双靶点抑制剂或其药学上可接受的盐、制备方法与用途。
技术背景
[0002]聚腺苷二磷酸核糖转移酶
‑
1(Poly(ADP
‑
ribose)polymerase
‑
1，PARP
‑
1)抑制剂的主要作用机制是协同致死性，因而同源重组基因缺失或突变的肿瘤细胞使用PARP
‑
1抑制剂时治疗效果最好，如BRCA
‑
1/2突变的肿瘤细胞使用PARP
‑
1抑制剂阻断单链DNA损伤修复时，就可形成协同致死性，最终导致细胞死亡。目前已有四个PARP
‑
1抑制剂被批准上市，它们分别是奥拉帕尼(Olaparib)、鲁卡帕尼(Rucaparib)、尼拉帕尼(Niraparib)和他拉唑帕尼(Talazoparib)。除此以外，还有多种PARP
‑
1抑制剂处于临床研究阶段。但是随着研究的深入以及临床试验结果的陆续发布，发现PARP
‑
1抑制剂单独使用只对部分BRCA基因突变的三阴性乳腺癌以及卵巢癌有好的疗效；另外，PARP
‑
1抑制剂长期应用面临耐药性的问题。这些问题限制了PARP
‑
1抑制剂在临床上的应用，也是PARP抑制剂研究领域有待解决的关键科学问题。
[0003]磷脂酰肌醇3
‑
激酶(phosphatidylinositol
‑3‑
kinase，PI3K)是PI3K/Akt/mTOR信号通路的重要成员之一，该通路在细胞的生长、增殖、凋亡等过程中发挥着重要作用。但研究表明，该信号通路的紊乱或过度表达会引发包括肿瘤在内的一系列疾病。随着人们对PI3K结构与功能研究的深入，其在众多疾病中的作用机制也越来越清楚，已成为肿瘤治疗领域的一个热门靶点。目前已有四个PI3K抑制剂获批上市，分别为艾代拉里斯(Idelalisib)、库潘尼西(Copanlisib)、杜韦利西布(Duvelisib)和阿培利司(Alpelisib)，但是P13K抑制剂也存在单药治疗肿瘤效果差，易出现耐药性等问题。
[0004]因此，现有技术将PARP
‑
1抑制剂与PI3K抑制剂联合使用己进入I期临床，并取得了显著的协同抗肿瘤效果。但是这种联合用药存在的不足包括：给药剂量不好控制；药代动力学性质不均一；并且容易产生药物之间的相互作用及由此带来的毒副反应。

技术实现思路

[0005]专利技术目的：本专利技术公开了一类PARP
‑
1/PI3K双靶点抑制剂，并提供了该类化合物的具体制备方法以及作为PARP
‑
1蛋白和PI3K激酶抑制剂的制药应用。
[0006]技术方案：本专利技术公开了如通式(I)所示的PARP
‑
1/PI3K双靶点抑制剂或其药学上可接受的盐：
[0007][0008]其中：
[0009]X代表S、O、CH2或NH；
[0010]R1代表代表
[0011]R2代表H、F、Cl、Br、OH、NH2、C1
‑
C6的烷基或杂烷基、C3
‑
C6的环烷基或杂环烷基；
[0012]R3代表代表其中R4代表H、F、Br、Cl、CF3、CN、CH3或OCH3；
[0013]A代表A代表其中R5代表H、F、Cl、Br、CH3、CF3、CN、NO2、NH2、OH或OCH3。
[0014]X优选代表S或O。
[0015]R1优选代表
[0016]R2优选代表H或CH3。
[0017]R3优选代表优选代表其中R4代表H或F。
[0018]A优选代表
[0019]更优选地，本专利技术所述PARP
‑
1/PI3K双靶点抑制剂选自I
‑
1至I
‑
17：
[0020][0021][0022][0023][0024]优选地，上述药学上可接受的盐为通式(I)化合物的酸加成盐，其中用于成盐的酸为：氯化氢、溴化氢、硫酸、碳酸、草酸、柠檬酸、琥珀酸、酒石酸、磷酸、乳酸、丙酮酸、乙酸、马来酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸或阿魏酸。
[0025]本专利技术通式(I)化合物可用下列方法制备：
[0026][0027]其中X、R1、R2、R3和A的定义同前。
[0028]由化合物II与化合物III通过酰胺化反应制备化合物IV，所用的溶剂优选选自二氯甲烷、四氢呋喃、1，4
‑
二氧六环、乙酸乙酯、丙酮、甲苯或N，N
‑
二甲基甲酰胺，优选N，N
‑
二甲基甲酰胺；所用缩合剂优选选自羰基二咪唑(CDI)、二环己基碳二亚胺(DCC)、二异丙基碳二亚胺(DIC)、1
‑
(3
‑
二甲胺基丙基)
‑3‑
乙基碳二亚胺(EDCI)、2
‑
(7
‑
氮杂苯并三氮唑)
‑
N，N，N
′
，N
′‑
四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)或六氟磷酸苯并三唑
‑1‑
基
‑
氧基三吡咯烷基磷(PyBOP)，更优选PyBOP；缚酸剂选自N，N
‑
二异丙基乙胺或三乙胺，优选N，N
‑
二异丙基乙胺；反应温度优选选自
‑
10℃～80℃，更优选0℃～30℃。
[0029]由化合物IV与化合物V通过Suzuki偶联反应制备化合物I，所用溶剂优选选自甲苯、N，N
‑
二甲基甲酰胺、N，N
‑
二甲基乙酰胺、乙二醇二甲醚、1，4
‑
二氧六环、四氢呋喃、甲醇、乙醇、乙腈、二甲氧基乙烷、丙酮、水或任意两者组成的混合溶剂，更优选1，4
‑
二氧六环/水(10∶1)；所用的碱优选选自乙醇钠、乙酸钠、乙酸钾、磷酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钾、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸钠或三乙胺，优选碳酸钾；所用的催化剂优选选自四(三苯基膦)钯(Pd(PPh3)4)、[1，1
′‑
双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(Pd(dppf)Cl2)、双(三苯基膦)二氯化钯(Pd(PPh3)2Cl2)、醋酸钯(Pd(OAc)2)或(1，1
′‑
双(二苯基膦)二茂铁)二氯化镍(NiCl2(dppf))，更优选Pd(PPh3)4；反应温度优选选自25℃～120℃，更优选100℃。
[0030]化合物(III)可用下列方法制备：
[0031][0032]本专利技术还公开了一种药物组合物，其含有上述通式(I)化合物或其药学本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种通式(I)所示的PARP
‑
1/PI3K双靶点抑制剂或其药学上可接受的盐：其中：X代表S、O、CH2或NH；R1代表代表R2代表H、F、Cl、Br、OH、NH2、C1
‑
C6的烷基或杂烷基、C3
‑
C6的环烷基或杂环烷基；R3代表代表其中Y代表CH或N，R4代表H、F、Br、Cl、CF3、CN、CH3或OCH3；A代表A代表其中R5代表H、F、Cl、Br、CH3、CF3、CN、NO2、NH2、OH或OCH3。2.根据权利要求1通式(I)所示的PARP
‑
1/PI3K双靶点抑制剂或其药学上可接受的盐，
其特征在于，所述X代表S或O。3.根据权利要求1通式(I)所示的PARP
‑
1/PI3K双靶点抑制剂或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述R1代表R2代表H或CH3。4.根据权利要求1通式(I)所示的PARP
‑
1/PI3K双靶点抑制剂或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述R3代表代表其中R4代表H或F。5.根据权利要求1通式(I)所示的PARP
‑
1/PI3K双靶点抑制剂或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述A代表征在于，所述A代表6.根据...

【专利技术属性】
技术研发人员：徐云根，何广卫，吴正阳，柏英，朱启华，莫佳佳，储昭兴，
申请(专利权)人：合肥医工医药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：