一种速效安全的替格瑞洛口腔喷雾剂及其制备方法技术

本发明专利技术属于药物制剂领域，具体涉及一种速效安全的替格瑞洛口腔喷雾剂及其制备方法，包括活性成分替格瑞洛、助悬剂、润湿剂和口味调节剂及药学上可接受的其他辅料，其特征在于，其中替格瑞洛含量为5％～15％(w/v)，溶解度至少为0.02mg/mL，不溶解结晶体的粒径D

【技术实现步骤摘要】
一种速效安全的替格瑞洛口腔喷雾剂及其制备方法
本专利技术属于药物制剂领域，具体涉及一种速效安全的替格瑞洛口腔喷雾剂及其制备方法。
技术介绍
研究显示，全球致死原因中，冠状动脉硬化占至22.3％，远远高于癌症和AIDS，其中急性冠脉综合征(ACS)是冠心病的一种严重类型，患者常常表现为发作性胸痛、胸闷等症状，可导致猝死，严重影响患者的生活质量和寿命。替格瑞洛，其化学结构式为：替格瑞洛是一种直接作用、可逆结合的P2Y12血小板抑制剂，属于新型抗血小板药物，相比氯吡格雷，不需要经过肝脏代谢激活，具有更快速、更强效抑制血小板的特点，用于急性冠脉综合征(不稳定性心绞痛、非ST段抬高心肌梗死或ST段抬高心肌梗死)患者，包括接受药物治疗和PCI治疗的患者，降低血栓性心血管事件的发生率。截至目前，替格瑞洛的上市剂型仅有片剂和口崩片，对于急诊及手术患者的用药存在一定的局限性。因此，迫切需要开发一种能够速效安全的剂型，以应对急性血栓的治疗情况。注射剂以其起效快、剂量灵活的特点，已经成为研究人员的首选剂型，但是替格瑞洛的难溶解性，不易于开发成注射剂。专利CN104971070A公开了替格瑞洛口服纳米组合物，通过将替格瑞洛粒径控制在平均粒径为47.3nm，同时处方中增加了聚氧乙烯氢化蓖麻油RH40(270mg)极大的提高了替格瑞洛的溶解度。口服纳米组合物相比于普通片剂的生物利用度提高了144％。专利CN201410801996.6公开了一种替格瑞洛片及其制备方法，并提高了替格瑞洛片的生物利用度。>目前国内外暂无替格瑞洛喷雾剂型的相关专利和文献报道。喷雾剂这种口服速释剂型在制药工业中非常重要，其能在短时间内，经口腔黏膜吸收或吞咽后再经胃肠道内吸收，起效快，生物利用度高，能提高患者用药顺应性和临床急救，由于口腔粘膜吸收可以避免肝脏首过效应，故生物利用度常常高于胃肠道吸收，考虑用药的安全性和有效性，需要该制剂的体内暴露量与片剂一致。通常通过调整给药剂量，即可实现同等生物利用度。但是开发同等剂量、体内有效剂量一致的快速吸收的喷雾剂，具有一定的难度；且开发同规格、同有效剂量的创新制剂，新药研发过程更能节约临床资源，申报更有优势。
技术实现思路
为解决上述问题，本专利技术目的是提供一种速效安全的替格瑞洛口腔喷雾剂，其与片剂同等给药剂量下，体内暴露量一致，且Tmax为1.0～1.5h，≤片剂的1.5h，实现快速起效。本专利技术是通过以下技术方案实现的。一种速效安全的替格瑞洛口腔喷雾剂，包括活性成分替格瑞洛、助悬剂、润湿剂和口味调节剂及药学上可接受的其他辅料，其特征在于，替格瑞洛在喷雾剂中的含量为5％～15％(w/v)；溶解度至少为0.02mg/mL；其中替格瑞洛结晶体的粒径D90≤10μm。进一步，所述替格瑞洛的溶解度至少为4.0mg/mL。进一步，所述替格瑞洛的溶解度至少为25mg/mL。进一步，所述助悬剂在溶液剂中的重量体积比为0～5％，优选1.0～2.0％；所述助悬剂选自微晶纤维素-羧甲基纤维素钠、阿拉伯胶、西黄蓍胶、黄原胶、羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素之一或者其任意组合；所述助悬剂优选为微晶纤维素-羧甲基纤维素钠；所述微晶纤维素-羧甲基纤维素钠优选型号RC-591。进一步，所述助悬剂优选60℃条件下溶液浓度0～5％(W/V)时，其粘度＜200mPa·S；优选所述RC-591型微晶纤维素-羧甲基纤维素钠60℃条件下溶液浓度1.2％(W/V)时，其粘度为40～200mPa·S。进一步，所述润湿剂在喷雾剂中的重量体积比为0～20％，优选10～15％；所述的润湿剂选自PEG400、甘油、丙二醇之一或其任意组合；所述润湿剂优选为丙二醇。进一步，所述的口味调节剂在喷雾剂中的重量体积比为0～5％，优选0.05～0.5％；所述的口味调节剂选自柠檬香精、葡萄香精、草莓香精、甜菊苷、薄荷香精、三氯蔗糖、阿斯巴甜之一或其任意组合；所述口味调节剂优选为三氯蔗糖和薄荷香精。进一步，所述三氯蔗糖和薄荷香精的比例为1:10～10:1；优选所述三氯蔗糖和薄荷香精的比例为1:1。进一步，所述药学上可接受的其他辅料还包括透皮促进吸收剂、pH调节剂之一或其任意组合；所述透皮促进吸收剂在喷雾剂中的重量体积比为0～10％，优选1～5％；选自乙醇、月桂氮卓酮、油酸乙酯之一或其任意组合，优选月桂氮卓酮或乙醇。所述pH调节剂在喷雾剂中的重量体积比为0～5％，优选0.05～2％；选自枸橼酸、枸橼酸钠、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、氢氧化钠之一或其任意组合；优选枸橼酸和枸橼酸钠；进一步，所述的替格瑞洛口腔喷雾剂，5～10mL聚酯喷瓶中包含0.25g～1.5g的活性成分替格瑞洛，所述喷雾剂每次按压喷出0.1-0.2mL的液体，含有5mg～30mg的活性成分替格瑞洛。另一方面，本专利技术还提供一种速效安全的替格瑞洛口腔喷雾剂的制备方法，包括以下步骤：(1)采用研磨、过筛或气流粉碎方法将替格瑞洛原料药粉碎，将粒径控制在D90≤10μm；(2)将助悬剂在搅拌状态下加入到纯化水中，搅拌至助悬剂溶胀完全；(3)向步骤(1)所得的原料药粉末中加入润湿剂和透皮促进吸收剂并充分搅拌，得到稳定均匀的原料药混合液；(4)向步骤(3)中加入步骤(2)所得的助悬液并充分搅拌，得到稳定的分散体系；(5)向步骤(4)所得的分散体系中加入口味调节剂、pH调节剂，充分搅拌混合均匀，使pH至5.0～9.0之间；对所述含药溶液进行灌装处理，即得所述的替格瑞洛口腔喷雾剂。本专利技术具有以下有益效果：解决了同等给药剂量下，不同给药途径，实现体内暴露量一致的问题，该喷雾剂在口腔内即开始吸收、无片剂的崩解释放过程，吸收速率不慢于口服固体制剂；无需饮水、方便服用；该喷雾剂溶液稳定，体内吸收实验表明Tmax，Cmax、AUC0→∞与片剂一致。口感及稳定性良好，样品底部无明显沉降现象，分散体系稳定。附图说明图1为替格瑞洛口喷剂(产品2)和片剂的人体血浆浓度-时间分布图；图2为替格瑞洛口喷剂(产品5)和片剂的人体血浆浓度-时间分布图；图3为替格瑞洛口喷剂(产品6)和片剂的人体血浆浓度-时间分布图。具体实施方式下面通过具体实施方式来进一步说明本专利技术的技术方案，但本领域的技术人员容易理解，实施例所描述的具体的物料配比、工艺条件及其结果仅用于说明本专利技术，而不应当也不会限制权利要求书中所详细描述的本专利技术。实施例1：替格瑞洛原料药粒径对增溶效应的影响取替格瑞洛原料，使用气流粉碎机微粉化，结果见表1，测定结果表明，将原料进行微粉化处理有助于提高替格瑞洛的溶解度，但仍添加增溶剂进一步改善溶解度。其中，*表示与20μm的粒径相比，D90≤10μm时替格瑞洛的溶解度具有显著性差异。表1原料药粒径对替格瑞洛的增溶效应的影响原料药粒径溶媒溶解本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种速效安全的替格瑞洛口腔喷雾剂，包括活性成分替格瑞洛、助悬剂、润湿剂和口味调节剂及药学上可接受的其他辅料，其特征在于，替格瑞洛含量为5％～15％(w/v)；/n溶解度至少为0.02mg/mL；/n其中替格瑞洛结晶体的粒径D

【技术特征摘要】
1.一种速效安全的替格瑞洛口腔喷雾剂，包括活性成分替格瑞洛、助悬剂、润湿剂和口味调节剂及药学上可接受的其他辅料，其特征在于，替格瑞洛含量为5％～15％(w/v)；
溶解度至少为0.02mg/mL；
其中替格瑞洛结晶体的粒径D90≤10μm。


2.根据权利要求1所述的替格瑞洛口腔喷雾剂，其特征在于，替格瑞洛的溶解度至少为4.0mg/mL；优选替格瑞洛的溶解度至少为15mg/mL。


3.根据权利要求1或2所述的替格瑞洛口腔喷雾剂，其特征在于，所述助悬剂在溶液剂中的重量体积比为0～5％，优选1.0～2.0％；所述助悬剂选自微晶纤维素-羧甲基纤维素钠、阿拉伯胶、西黄蓍胶、黄原胶、羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素之一或者其任意组合；所述助悬剂优选为微晶纤维素-羧甲基纤维素钠；所述微晶纤维素-羧甲基纤维素钠优选型号RC-591。


4.根据权利要求3所述的替格瑞洛口腔喷雾剂，其特征在于，所述助悬剂优选60℃条件下溶液浓度0～5％(W/V)时，其粘度＜200mPa·S；优选所述RC-591型微晶纤维素-羧甲基纤维素钠60℃条件下溶液浓度1.2％(W/V)时，其粘度为40～200mPa·S。


5.根据权利要求1或2所述的替格瑞洛口腔喷雾剂，其特征在于，所述润湿剂在喷雾剂中的重量体积比为0～20％，优选10～15％；所述的润湿剂选自PEG400、甘油、丙二醇之一或其任意组合；所述润湿剂优选为丙二醇。


6.根据权利要求1或2所述的替格瑞洛口腔喷雾剂，其特征在于，所述的口味调节剂在喷雾剂中的重量体积比为0～10％，优选0.05～0.5％；所述的口味调节剂选自柠檬香精、葡萄香精、草莓香精、甜菊苷、薄荷香精、三氯蔗糖、阿斯巴甜之一或其任意组合；所述口味调节剂优选为三氯蔗糖和薄荷香精；
优选的，所述三氯蔗糖和薄荷香精的比例为1:10～10:1；优选所述三氯蔗糖和薄荷香精的比例为1:1。


7.根据权利要求1或2所述的替格瑞洛口腔喷雾剂，其特征在于，所述药学上可接受的其他...

【专利技术属性】
技术研发人员：何广卫，刘为中，陈娟娟，苏峰，王奎，李颖，
申请(专利权)人：合肥医工医药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：安徽;34