一种溴代胡椒环羧酸的制备方法及其用途技术

本发明专利技术涉及医药合成领域，本发明专利技术公开了一种溴代胡椒环羧酸的制备方法及其用途，本发明专利技术以邻香草醛为起始原料，经乙酰基保护、溴代反应、脱保护和脱甲基反应、环合反应、Pinnick氧化反应制得溴代胡椒环羧酸化合物。不再经由溴代胡椒环中间体，无需使用活泼的LDA试剂低温锂化反应，安全性和稳定性大大提高。其中脱保护和脱甲基反应一锅法进行，避免使用三溴化硼等试剂；最后由醛到酸的氧化步骤，避免使用传统的氧化银或高锰酸钾氧化，而是采用Pinnick氧化，在经济环保以及降低成本的同时，收率大大提高。整体具有原料易得、步骤短、反应条件温和、生产成本低、环保、收率高、纯度高的优点，可满足药用产品的高质量要求。满足药用产品的高质量要求。满足药用产品的高质量要求。

【技术实现步骤摘要】
一种溴代胡椒环羧酸的制备方法及其用途


[0001]本专利技术涉及医药合成领域，尤其涉及一种溴代胡椒环羧酸的制备方法及其用途。

技术介绍

[0002]芳香性苯并[c]菲啶类生物碱是许多中药中的生物碱成分，具有抗病毒、抗疟疾、抗真菌和抗肿瘤等作用，被广泛关注和研究。例如血根碱(sanguinarine，SA)、白屈菜红碱(chelerythrine，CHE)、氯化两面针碱(Nitidine Chloride，NC)等。
[0003]苯并[c]菲啶骨架主要由菲啶环(A、B、C环)和1个苯环(D环)组成，其化学合成方法可根据构筑上述A
‑
D四个环的顺序来进行划分。在现有技术中，最后构筑B环或C环最为常见。
[0004]溴代胡椒环羧酸化合物是构建血根碱、白屈菜红碱、氯化两面针碱等苯并[c]菲啶骨架B环的关键中间体。
[0005]目前，溴代胡椒环羧酸化合物的合成策略主要有以下两类：第一类，经由溴代胡椒环：以溴代胡椒环为起始物，经LDA/THF
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78℃锂化、Kolbe
‑
Schmitt反应CO2羧基化2步反应制备溴代胡椒环羧酸。使用活泼的LDA试剂和低温锂化反应，收率不确定，溴代胡椒环需另行制备。Sit等(BOMC 2004)，收率81％(文献化合物19)；AstraZeneca公司Ple等(JMC2004)，收率72％(文献化合物73)；AstraZeneca公司WO2003008409A1，未披露收率；Ning等(Advanced Synthesis&Catalysis 2017)，收率仅59％(文献化合物4j
‑
1)。溴代胡椒环原料不易制备，由胡椒环制备溴代胡椒环选择性差，主要产物是邻位的溴代胡椒环，且存在同分异构体，分离难度大；第二步羧酸化LDA试剂成本高，LDA容易拔胡椒环上的氢，反应纯度差，导致收率低，不适合工业化生产。
[0006]第二类，经由6
‑
溴胡椒醛：Bernardo等(JMC 2008)，6
‑
溴胡椒醛(文献化合物9)乙腈溶液中，0.1eq硝酸银/NaOH溶液氧化制备溴代胡椒环羧酸(文献化合物21)，收率98％，纯度未知。
[0007]Bristol
‑
Myers Squibb公司WO1998038991A1，溴代邻香草醛经三溴化硼脱甲基、
二溴甲烷/KF环合、高锰酸钾氧化3步反应制得溴代胡椒环羧酸(文献化合物16为甲酯)，3步反应收率分别为97％、31％、53％。路线如下式所示：氧化反应使用硝酸银昂贵试剂；高锰酸钾氧化会破坏胡椒环导致收率低，选择性差；溴代邻香草醛原料不易得，三溴化硼脱甲基价格贵。
[0008]在上述的第二类合成策略中，需先制备6
‑
溴胡椒醛(CAS 72744
‑
54
‑
8)。
[0009]6‑
溴胡椒醛由6
‑
溴
‑
2，3
‑
二羟基苯甲醛与二溴甲烷环合反应制备，碳酸钾、CuO、DMF，收率62％(Zeitschrift fuer Naturforschung，Teil B：Anorganische Chemie，Organische Chemie 1986)；KF/DMF，收率31％(Bristol
‑
Myers Squibb公司WO1998038991A1)。收率低，产品纯度未知。
[0010]综上，在现有技术中上述二类方法的缺点如下：第一类经由溴代胡椒环制备溴代胡椒环羧酸，需要使用活泼的LDA试剂
‑
78℃低温锂化反应，不适合工业化放大，工艺操作安全性和稳定性无法保障；溴代胡椒环需另行制备。
[0011]第二类经由6
‑
溴胡椒醛氧化制备溴代胡椒环羧酸，现有工艺或者采用银镜反应试剂，原料价格昂贵，需额外增加分离操作步骤进一步回收银盐，操作繁琐，不适合工业化放大；或者采用高锰酸钾氧化，破坏胡椒环导致收率低、选择性差。
[0012]因此，有必要开发出一条原料易得、制备流程短、反应条件温和、生产成本低、环保、收率高、纯度高的溴代胡椒环羧酸替代合成路线。

技术实现思路

[0013]为了解决上述技术问题，本专利技术提供了一种溴代胡椒环羧酸的制备方法及其用途。本专利技术以邻香草醛为起始原料经乙酰基保护得到化合物b，经溴代反应得到化合物c，经脱保护和脱甲基得到化合物d，经环合反应得到6
‑
溴胡椒醛e，最后经Pinnick氧化反应制得溴代胡椒环羧酸化合物II。本专利技术的合成策略经由6
‑
溴胡椒醛中间体而非经由溴代胡椒环中间体，不需与活泼试剂LDA低温锂化反应，操作安全性大大提高，适合工业化放大生产。本专利技术脱保护和脱甲基反应一锅法进行，避免使用三溴化硼等昂贵试剂，反应条件温和，无需高温即可使反应顺利进行，产品纯度高；本专利技术环合反应使用氟化钾/DMF，不仅原料易得，而且收率大大提高，大于90％；本专利技术最后一步醛到酸的氧化采用Pinnick氧化，使用经济环保的氧化试剂，收率大于70％，同时避免使用银镜反应中硝酸银、氧化银等贵重试剂，无
需额外的银盐分离、回收操作，避免使用高锰酸钾等氧化试剂，不仅条件温和，而且收率高、产品纯度高，适合工业化生产。
[0014]本专利技术的具体技术方案为：第一方面，本专利技术提供了一种溴代胡椒环羧酸的制备方法，具体包括以下步骤：以邻香草醛为起始原料经乙酰基保护得到化合物b，经溴代反应得到化合物c，经脱保护和脱甲基反应得到化合物d，经环合反应得到e，最后经Pinnick氧化反应制得溴代胡椒环羧酸化合物II，合成路线如下所示：作为优选，所述乙酰基保护为邻香草醛与乙酸酐、有机碱a在反应溶剂a中于0
‑
40℃的反应温度下进行。
[0015]进一步优选，所述乙酰基保护步骤中，有机碱a选自吡啶、三乙胺、二异丙胺；反应溶剂a选自与有机碱a相同的有机碱、二氯甲烷、甲苯中的一种或多种；所述反应温度为10
‑
30℃；所述邻香草醛、乙酸酐的当量比为1∶1
‑
1.5。
[0016]作为优选，所述溴代反应为化合物b和溴素在催化剂b在反应溶剂b中于10
‑
40℃的反应温度下进行。
[0017]进一步优选，催化剂b为KBr；反应溶剂b选自水、醋酸、氯仿中的一种或多种；所述溴代反应的反应温度为25
‑
30℃；所述化合物b、溴素、催化剂b的当量比为1∶1.1
‑
1.3∶3.0
‑
3.5。
[0018]作为优选，所述脱保护和脱甲基反应为化合物c与路易斯酸催化剂c在反应溶剂c中于50
‑
100℃的反应温度下进行。
[0019]进一步优选，所述路易斯酸催化剂c选自多聚磷酸、硫酸、甲磺酸、三氯化铁、三氯化铝、四氯化锡、醋酸酐、三本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种溴代胡椒环羧酸的制备方法，其特征在于：以邻香草醛为起始原料经乙酰基保护得到化合物b，经溴代反应得到化合物c，经脱保护和脱甲基反应得到化合物d，经环合反应得到e，最后经Pinnick氧化反应制得溴代胡椒环羧酸化合物II；合成路线如下：2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述乙酰基保护为邻香草醛与乙酸酐、有机碱a在反应溶剂a中于0
‑
40℃的反应温度下进行。3.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于：所述有机碱a选自吡啶、三乙胺、二异丙胺；所述反应溶剂a选自与有机碱a相同的有机碱、二氯甲烷、甲苯中的一种或多种；所述反应温度为10
‑
30℃；所述邻香草醛、乙酸酐的当量比为1∶1
‑
1.5。4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述溴代反应为化合物b和溴素在催化剂b在反应溶剂b中于10
‑
40℃的反应温度下进行。5.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于：所述催化剂b为KBr；所述反应溶剂b选自水、醋酸和氯仿中的一种或多种；所述溴代反应的反应温度为25
‑
30℃；所述化合物b、溴素、催化剂b的当量比为1∶1.1
‑
1.3∶3.0
‑
3.5。6.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述脱保护和脱甲基反应为化合物c与路易斯酸催化剂c在反应溶剂c中于50
‑
100℃的反应温度下进行。7.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于：所述路易斯酸催化剂c选自多聚磷酸、硫酸、甲磺酸、三氯化铁、三氯化铝、四氯化锡、醋酸酐、三氟化硼乙醚、三氟乙酸、三氟乙酸酐和PPE中的一种或多种；所述反应溶剂c选自二...

【专利技术属性】
技术研发人员：徐林峰，楼科侠，张达，
申请(专利权)人：宁波九胜创新医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：