一种芳香性苯并[c]菲啶类生物碱中间体化合物的制备方法及用途技术

本发明专利技术涉及医药合成领域，公开了一种芳香性苯并[c]菲啶类生物碱中间体化合物的制备方法及用途。本发明专利技术方法以1,2

【技术实现步骤摘要】
一种芳香性苯并[c]菲啶类生物碱中间体化合物的制备方法及用途


[0001]本专利技术涉及医药合成领域，尤其涉及一种芳香性苯并[c]菲啶类生物碱中间体化合物的制备方法及用途。

技术介绍

[0002]芳香性苯并[c]菲啶类生物碱是许多中药中的生物碱成分，具有抗病毒、抗疟疾、抗真菌和抗肿瘤等作用，被广泛关注和研究。例如血根碱(sanguinarine，SA)、白屈菜红碱(chelerythrine，CHE)、氯化两面针碱(Nitidine Chloride，NC)等。
[0003]苯并[c]菲啶骨架主要由菲啶环(A、B、C环)和1个苯环(D环)组成，合成方法可通过构筑环的顺序来分类，即根据哪个环的形成是构筑该结构的最后一步对合成方法进行分类。根据现有文献，在最后一步构筑B环或C环是这类化合物合成中最常用的方法。
[0004]其中，6，7
‑
亚甲基二氧基
‑1‑
萘胺(化合物I)是构建血根碱、白屈菜红碱、氯化两面针碱等苯并[c]菲啶骨架B环的关键中间体。
[0005]化合物I化合物I可由胡椒醛(化合物A1)为起始原料，经Wittg烯化(3
‑
溴丙酸三苯基膦盐在THF/DMSO溶剂体系中，NaH引发，20h；盐酸淬灭，乙酸乙酯萃取)、催化氢化(0.2eqPd/C，甲醇溶剂，硅藻土过滤后真空浓缩)、F
‑
C酰化(PPA，二氯甲烷溶剂，回流4h，饱和碳酸氢钠溶液淬灭，真空浓缩)3步反应再经柱层析后制备α
‑
四氢萘酮中间体(中间体化合物II)，收率66％；再经酮肟化、苯甲磺酰化、Semmler
‑
Wolff芳构化3步反应再经柱层析制备，收率50％，路线如下所示。
[0006]De，Subhadip，et al.
″
Expeditious approach to pyrrolophenanthridones，phenanthridines，and benzo[c]phenanthridines via organocatalytic direct biaryl
‑
coupling promoted by potassium tert
‑
butoxide.
″
The Journal of organic chemistry 78.16(2013)：7823
‑
7844另一方面，N
‑
甲基
‑
6，7
‑
(亚甲二氧基)
‑1‑
萘胺也是构建血根碱、白屈菜红碱、氯化两面针碱等苯并[c]菲啶骨架B环的关键中间体。
[0007]N
‑
甲基
‑
6，7
‑
(亚甲二氧基)
‑1‑
萘胺Subhadip De等(JOC 2013)，以胡椒醛为起始原料，经Wittg烯化、催化氢化、F
‑
C酰化3步反应再经柱层析制备α
‑
四氢萘酮中间体化合物(文献化合物13d)，收率66％；经酮肟化、苯甲磺酰化、Semmler
‑
Wolff芳构化3步反应再经柱
层析制备萘胺中间体(文献化合物14b)，收率50％；再经氯甲酸甲酯N
‑
酰化，氢化铝锂还原2步反应再经柱层析制备N
‑
甲基
‑
6，7
‑
(亚甲二氧基)
‑1‑
萘胺(文献化合物15b)，收率65％；路线如下所示。
[0008]Harayama等(Synthesis 2002)，以萘胺(文献化合物15)为起始物，经三氟乙酸酐N
‑
酰化，碘甲烷N
‑
甲基化，碱性水解制备N
‑
甲基萘胺化合物(文献化合物17)，收率76％。
[0009]由萘胺制备N
‑
甲基萘胺，至少还需要2步反应，整体反应路线变长；N
‑
酰化、N
‑
甲基化路线收率76％，需要使用碘甲烷等基因毒性甲基化试剂；N
‑
酰化、还原路线收率65％，需要使用刺激性的氯甲酸甲酯试剂、活波的氢化铝锂等强碱性试剂，存在操作和产品使用安全性等隐患，不适合工业化生产。
[0010]此外，胡椒醛属于第一类中的非药品类易制毒化学品，供应受限，难以实际应用到批量化的工业生产中。因此，有必要开发出一条原料易得、制备流程短、反应条件温和、生产成本低、环保、收率高、纯度高的替代合成路线。

技术实现思路

[0011]为了解决上述技术问题，本专利技术提供了一种芳香性苯并[c]菲啶类生物碱中间体化合物的制备方法及用途。本专利技术方法以1，2
‑
亚甲二氧基苯(胡椒环)为起始原料，替代管制类化合物胡椒醛来合成了两种芳香性苯并[c]菲啶类生物碱中间体化合物(6，7
‑
亚甲基二氧基
‑1‑
萘胺以及N
‑
甲基
‑
6，7
‑
(亚甲二氧基)
‑1‑
萘胺)，具有原料易得、步骤短、反应条件温和、生产成本低、环保、收率高、纯度高的优点，可满足药用产品的高质量要求。其中，N
‑
甲基
‑
6，7
‑
(亚甲二氧基)
‑1‑
萘胺的合成不再经由6，7
‑
亚甲基二氧基
‑1‑
萘胺中间体，无需柱层析纯化，更为便捷。
[0012]本专利技术的具体技术方案为：第一方面，本专利技术提供了一种α
‑
四氢萘酮中间体化合物的制备方法：(1)以1，2
‑
亚甲二氧基苯A2(胡椒环)为起始原料经F
‑
C酰化得到化合物B，再经催化氢化、水解得到化合物C，最后经环合反应制备得到α
‑
四氢萘酮中间体化合物II，合成路线如下所示：作为优选，步骤(1)中，所述F
‑
C酰化为1，2
‑
亚甲二氧基苯与酰化试剂、催化剂A在反应溶剂A中于0
‑
40℃的反应温度下进行。
[0013]进一步优选，步骤(1)中，所述酰化试剂选自丁酸酐、丁二酸单乙酯酰氯或丁二酸
单甲酯酰氯等；所述催化剂A选自无水三氯化铝、无水三氯化铁、三氟乙酸、无水氯化锌、PPA、三氯化铁或硅胶负载甲磺酸；所述反应溶剂A选自二氯甲烷、硝基甲烷、硝基苯和二硫化碳中的一种或多种；所述F
‑
C酰化的反应温度为10
‑
30℃；所述1，2
‑
亚甲二氧基苯、酰化试剂和催化剂A的当量比为1∶1
‑
1.5∶1
‑
1.5。
[0014]作为优选，步骤(1)中，所述催化氢化为化合物B和催化剂B在反应溶剂B中于50
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种α
‑
四氢萘酮中间体化合物的制备方法，其特征在于：(1)以1，2
‑
亚甲二氧基苯A2为起始原料经F
‑
C酰化得到化合物B，再经催化氢化、水解得到化合物C，最后经环合反应制备得到α
‑
四氢萘酮中间体化合物II，合成路线如下所示：2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤(1)中，所述F
‑
C酰化为1，2
‑
亚甲二氧基苯与酰化试剂、催化剂A在反应溶剂A中于0
‑
40℃的反应温度下进行。3.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于：步骤(1)中，所述酰化试剂选自丁酸酐、丁二酸单乙酯酰氯或丁二酸单甲酯酰氯；所述催化剂A选自无水三氯化铝、无水三氯化铁、三氟乙酸、无水氯化锌、PPA、三氯化铁或硅胶负载甲磺酸；所述反应溶剂A选自二氯甲烷、硝基甲烷、硝基苯和二硫化碳中的一种或多种；所述F
‑
C酰化的反应温度为10
‑
30℃；所述1，2
‑
亚甲二氧基苯、酰化试剂和催化剂A的当量比为1∶1
‑
1.5∶1
‑
1.5。4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤(1)中，所述催化氢化为化合物B和催化剂B在反应溶剂B中于50
‑
80℃的反应温度下进行。5.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于：步骤(1)中，所述催化剂B为Pd/C；所述反应溶剂B选自甲醇、乙醇和异丙醇中的一种或多种；所述催化氢化的反应温度为60
‑
80℃。6.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤(1)中，所述环合反应为化合物C与酸性催化剂C在反应溶剂C中于20
‑
110℃的反应温度下进行。7.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于：步骤(1)中，所述酸性催化剂C选自多聚磷酸、硫酸、甲磺酸、三氯化铁、三氯化铝、四氯化锡、醋酸酐、三氟化硼乙醚、三氟乙酸、三氟乙酸酐和PPE中的一种或多种；所述反应溶剂C选自二氯甲烷、甲苯和氯苯中的一种或多种；所述环合反应的反应温度为20
‑
40℃；所述化合物C和每一种酸性催化剂C的当量比为1∶0.5
‑
1.5。8.一种芳香性苯并[c]菲啶类生物碱中间体化合物的制备方法，其特征在于：所述芳香性苯并[c]菲啶类生物碱中间体化合物为6，7
‑
亚甲基二氧基
‑1‑
萘胺，制备方法包括：(1)由权利要求1
‑
7之一所述制备方法合成α
‑
四氢萘酮中间体化合物II；(2)所述α
‑
四氢萘酮中间体化合物II经肟化反应得到中间体化合物III，最后经芳构化反应制得6，7
‑
亚甲基二氧基
‑1‑
萘胺I，合成路线如下所示：
9.如权利要求8所述的制备方法，其特征在于：步骤(2)中，所述肟化反应为化合物II和肟化试剂II、缓冲盐在反应溶剂II中于40
‑
80℃的反应温度下进行。10.如权利要求8所述的制备方法，其特征在于：步骤(2)中，所述肟化试剂II选自盐酸羟胺、硫酸羟胺、磷酸羟胺中的一种或...

【专利技术属性】
技术研发人员：叶力，陈旭栋，林玲，楼科侠，张达，
申请(专利权)人：宁波九胜创新医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：