一种双环醇的制备方法及其在双环醇片剂中的应用技术

本发明专利技术提供了一种双环醇制备方法，以联苯酸酐（II）为起始原料，经还原反应得联苯醛酸（III），再经酯化反应得联苯醛酯（IV）；联苯醛酯（IV）最后经还原反应制得双环醇（I）。该合成方法成本较低，安全环保，操作简便，具有产业化价值。采用本发明专利技术制备的双环醇质量好，能便于制备双环醇片剂供临床使用。备双环醇片剂供临床使用。

【技术实现步骤摘要】
一种双环醇的制备方法及其在双环醇片剂中的应用


[0001]本专利技术属于药物化学合成领域，具体而言，本专利技术提供了一种双环醇的制备方法。

技术介绍

[0002]双环醇（结构式如下），化学名为4,4
’‑
二甲氧基
‑
5,6,5
’
,6
’‑
双亚甲二氧基
‑2‑
羟甲基
‑2’‑
甲氧羰基联苯，是中国医学科学院药物研究所开发的一种抗肝炎新药，具有显著的保肝作用和一定的抗肝炎病毒活性，2001年以商品名百赛诺（片剂）上市。作用机制研究表明，双环醇可清除自由基以维持肝细胞膜的稳定性；保护肝细胞线粒体损伤；诱导热休克蛋白，抑制多种信号转到通路引起的肝细胞凋亡，。
[0003]双环醇的制备方法，最早由欧洲专利EP0353358报道。以联苯双酯（
Ⅴ
）为原料，经水解反应得联苯二酸（
Ⅵ
），再经醋酐脱水制得联苯酸酐（Ⅱ）；联苯酸酐经硼氢化钠还原得联苯醇酸（
Ⅶ
），再对甲苯磺酸内酯化得联苯内酯（
Ⅷ
）；联苯内酯经醇解开环制得双环醇（Ⅰ），。
[0004]该制备方法虽然反应条件较为温和，但联苯内酯（
Ⅷ
）醇解开环步骤收率太低，仅40%左右。
[0005]专利CN1275961C报道了一种选择性甲基化方法：联苯醇酸（
Ⅶ
）经重氮甲烷选择性甲基化反应高收率制得双环醇。该方法虽然收率较高，但重氮甲烷易燃易爆，安全风险高，。
[0006]专利CN103724317A报道了一种双环醇的合成路线：联苯酸酐（Ⅱ）经甲醇醇解开环得联苯酯酸（
Ⅸ
），再经硼烷二甲硫醚选择性还原制得双环醇（Ⅰ）。该路线虽然各步收率较高，也革除了重氮甲烷高危试剂；但硼烷二甲硫醚价格昂贵，具有硫醚化合物的特别臭味，环保压力大，也存在一定的安全隐患，。
[0007]文献（Bioorg.Med.Chem.Lett., 2012, 20(8), 2540
–
2548）报道：联苯酯酸（
Ⅸ
）与咪唑在EDCI作用下经缩合反应得咪唑酰胺（
Ⅹ
），咪唑酰胺再经硼氢化钠还原制得双环醇（Ⅰ）。该路线各步收率较高，革除了还原剂硼烷二甲硫醚；但新引入了咪唑活化基团，且缩合剂EDCI价格昂贵，成本上不具备优势；而且由此法制备的双环醇粗品纯度较低，还需要柱层析分离精制，操作及其繁琐，。
[0008]CN201510304398报道：联苯酯酸（
Ⅸ
）经羧基官能团转化酰氯反应、与巯基噻唑缩合反应及还原三步反应制得双环醇（Ⅰ）。该路线虽然革除了文献（Bioorg.Med.Chem.Lett., 2012, 20(8), 2540
–
2548）所用的缩合剂，但同样引入了巯基噻唑活化基团，增加了反应步
骤，不具有成本优势，。
[0009]综上所述，目前，双环醇的制备方法依然存在粗品纯度较低、总收率较低、安全风险及环保压力大和生产成本较高等缺点。因此，本专利技术旨在解决上述缺陷，研究开发一条适合产业化的、具有技术指标和经济指标优势的双环醇合成路线和制备方法。

技术实现思路

[0010]专利技术提供的双环醇(Ⅰ)制备方法，包括以下步骤：(a)将联苯酸酐（Ⅱ）用金属硼氢化合物还原制得联苯醛酸（Ⅲ）；(b)将联苯醛酸(Ⅲ)通过酯化反应制备得到联苯醛酯（Ⅳ）；(c)将联苯醛酯（Ⅳ）再次通过金属硼氢化合物还原制得双环醇（Ⅰ）；。
[0011]在步骤(a)中，所述金属硼氢化合物包括硼氢化锂、硼氢化钠、硼氢化钾等，优选硼氢化钠和硼氢化钾；所述金属硼氢化合物用量为联苯酸酐（Ⅱ）的0.25
‑
0.5当量，也即金属硼氢化合物和联苯酸酐（Ⅱ）的投料摩尔比为（0.25
‑
0.5）:1；所述还原反应的温度为
‑
40～
‑
20℃；所述还原反应的溶剂包括二氯甲烷、二氯乙烷、乙酸乙酯、氯仿、四氢呋喃、N,N
‑
二甲基甲酰胺，或它们的两种或两种以上的混合溶剂。一般来说，金属硼氢化合物将内酸酐类化合物还原为内酯（参《药物合成反应》第二版，闻韧主编，P391）；但联苯酸酐（Ⅱ）含手性轴结构，存在阻转异构现象，两个苯环不处于同一个平面，增强了联苯酸酐中内酸酐的环张力，从而，在还原反应中优先开环生成联苯醛酸（Ⅲ）；进一步，控制还原剂的用量和反应温度，使还原反应停留在联苯醛酸的阶段。
[0012]在步骤(b)中，所述酯化反应包括联苯醛酸（Ⅲ）与甲基化试剂如硫酸二甲酯、碘甲烷等试剂在缚酸剂作用下发生酯化反应生成联苯醛酯（Ⅳ）；也包括联苯醛酸（Ⅲ）与甲醇在硫酸催化下发生的酯化反应。缚酸剂包括三乙胺、吡啶、4
‑
二甲氨基吡啶、二异丙基乙胺等有机碱以及碳酸钠、碳酸钾等无机碱。所述酯化反应的反应溶剂为丙酮、乙腈、甲醇。
[0013]在步骤(c)中，所述金属硼氢化合物包括硼氢化锂、硼氢化钠、硼氢化钾等，优选硼氢化钠和硼氢化钾；所述金属硼氢化合物用量为联苯醛酯（Ⅳ）的0.5
‑
1当量，也即金属硼氢
化合物和联苯醛酯（Ⅳ）的投料摩尔比为（0.5
‑
1）:1；所述还原反应的温度为0～25℃；所述还原反应的溶剂包括二氯甲烷、二氯乙烷、乙酸乙酯、氯仿、四氢呋喃、N,N
‑
二甲基甲酰胺，或它们的两种或两种以上的混合溶剂。
[0014]本专利技术提供的制备方法所用原料联苯酸酐（Ⅱ），可按现有技术的文献方法从联苯双酯方便制得。
[0015]本专利技术提供的双环醇制备方法，相较现有技术，先后两次运用金属硼氢化合物还原制得双环醇（Ⅰ），巧妙的革除了安全风险和环保压力大的试剂（重氮甲烷、硼烷二甲硫醚）；同时也没有新引入活化基团；反应步骤较短；收率较高（单步摩尔收率均在85%以上）；操作较为简便。整体而言，具有技术指标和经济指标优势。另外，由于采用该方法制得的双环醇粗品纯度高，质量好，可直接共制剂使用。
[0016]以下通过实施例继续对本专利技术进行说明，根据本领域普通技术知识和惯用手段做出的各种替换或组合，均应包括在本专利技术的范围内。
[0017]实施例1 联苯醛酸（Ⅲ）的制备将联苯酸酐（Ⅱ）50g（134mmol）加入四氢呋喃500mL中，降温至
‑
40℃，加入硼氢化钠1.5g（40mmol，0.3当量），保温反应2小时，减压蒸出溶剂，加入水500mL，用6mol/L盐酸调pH至1
‑
2，滤过得联苯醛酸（Ⅲ）45g，摩尔收率90%, HPLC含量98.5%，HRMS： [M+H]375.0701,[M+Na]397.0507,[M+K]413.0805。
[0018]实施例2 联苯醛酸（Ⅲ）的制备将联苯酸酐（Ⅱ）50g（134mmol）加入二氯甲烷600mL中，降温至
‑
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.制备双环醇（I）的方法，所述方法包括如下步骤：将联苯酸酐（II）用金属硼氢化合物还原制得联苯醛酸（III）；将联苯醛酸(III)通过酯化反应制备得到联苯醛酯（IV）；将联苯醛酯（IV）通过金属硼氢化合物还原制得双环醇（I）；。2.如权利要求1所述的方法，其特征在于步骤（a）和步骤（c）中所述金属硼氢化合物是硼氢化锂、硼氢化钠或硼氢化钾。
3.如权利要求1所述的方法，其特征在于步骤（a）中所述还原反应金属硼氢化合物和联苯酸酐（II）的投料摩尔比为是（0.25
‑
0.5）:1。4.如权利要求1所述的方法，其特征在于步骤（a）中所述还原反应的温度为
‑
40～
‑
20℃。5.如权利要求1所述的方法，其特征在于步骤（a）和步骤（c）中所述还原反应的溶剂是二氯甲烷、二氯乙烷、乙酸乙酯、氯仿、四...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘军，周济，王丽莎，
申请(专利权)人：重庆常捷医药有限公司，
类型：发明
国别省市：