一种uPA的抑制剂及其制备方法和应用技术

本发明专利技术属于药物化学技术领域。具体的，本发明专利技术提供了一种具有苯并[d][1,3]二氧戊烯

【技术实现步骤摘要】
一种uPA的抑制剂及其制备方法和应用


[0001]本专利技术属于药物化学
，具体涉及一种uPA的抑制剂及其制备方法和应用。

技术介绍

[0002]在亚太地区，尤其是中国，肝炎病毒(包括HBV或HCV)的感染率非常高。感染肝炎病毒或与肝炎病毒相关的各种慢性肝病的患者最终进展为肝细胞癌的风险很高。这使得肝癌严重威胁中国人民的健康，并对中国的公共卫生系统构成严重挑战。另一方面，大多数肝癌患者初诊为晚期，无法进行肝移植或手术切除等根治性治疗。目前，分子靶向治疗是晚期肝癌治疗的重要策略，因为晚期肝癌不敏感足以进行细胞毒性化疗或具有多药耐药性(MDR)特征。尽管全球多中心临床试验表明分子靶向药物可延长患者生存期和提高患者生活质量，分子靶向药物的选择仍然很少。只有三种分子靶向药物：索拉非尼(NATCO)是第一个获批的晚期肝癌治疗的一线药物，瑞戈非尼(Stivarga)是一种二线药物。乐伐替尼(Lenvima)是一种新批准的用于晚期肝癌的分子靶向药物。因此，开发用于晚期肝癌治疗的新型分子靶向药物是很有价值的。
[0003]尿激酶纤溶酶原激活剂(urokinase
‑
type plasminogen activator，uPA)作为一种丝氨酸蛋白酶，涉及细胞侵入和组织再造型的重要过程，包括伤口的修复、骨再造型、血管生成、肿瘤侵袭以及病灶的转移和扩散。适用于尿激酶纤溶酶原激活剂的抑制剂治疗的疾病包括慢性皮肤溃疡(例如静脉曲张性溃疡、糖尿病性溃疡和褥疮等)。而且，由于尿激酶介导多种侵袭性生物学过程，因此，尿激酶纤溶酶原激活剂的抑制剂的治疗范围包括但不限于伤口愈合、血管生成依赖性病症如视网膜病、骨重构、胚胎在子宫内的植入、免疫细胞浸润到炎症部位、器官分化过程中的组织再造、纤维化、肿瘤细胞转移和入侵以及关节炎中的组织破坏等。进一步的，尿激酶纤溶酶原激活剂可以通过激活基质金属蛋白酶(MMPs)导致细胞外基质(ECM)的破裂来促进肝癌细胞的侵袭性生长和转移，因此uPA的抑制剂是一种很有前景的抗癌药物。

技术实现思路

[0004]本专利技术提供一种化合物，如式I所示：
[0005][0006]或者该化合物的可药用盐；
[0007]其中，X为砜基，羰基或者碳键；
[0008]R1为单取代基取代的杂环烷基、芳香环或者芳香杂环；所述取代基为C1‑
C6烷基、C3‑
C
10
环烷基、C1‑
C6烷氧基、C1‑
C6烷硫基、C3‑
C
10
杂环烷基、卤素、COOR2、YR2、YR3COOR2、YR3OR2、YR3OCOR2、YR3R2；
[0009]其中R2为氢、C1‑
C6烷基、C1‑
C6环烷基、C3‑
C
10
环烷氧基；R3为C1‑
C3亚烷基；Y为硫原子或氧原子。
[0010]进一步，所述X为碳键或者砜基；
[0011]R1为单取代基取代的苯环或者三唑环，所述取代基为卤素、羟基、COOR2、YR2、YR3COOR2、YR3OR2、YR3OCOR2、YR3R2；
[0012]其中R2为氢、C1‑
C6烷基、C3‑
C
10
氧杂环烷基；R3为C1‑
C3亚烷基；Y为硫原子或氧原子。
[0013]进一步，本专利技术特别涉及的通式I化合物优选下面的化合物：
[0014]N
‑
(4
‑
(羟甲基)苯基)苯并[d][1,3]二氧戊烯
‑5‑
甲酰胺(UI
‑
01)、
[0015]4‑
(苯并[d][1,3]二氧戊烯
‑5‑
甲酰胺)苯甲酸(UI
‑
02)、
[0016]N
‑
((4
‑
氟苯基)砜基)苯并[d][1,3]二氧戊烯
‑5‑
甲酰胺(UI
‑
03)、
[0017]丁基4
‑
(苯并[d][1,3]二氧戊烯
‑5‑
甲酰胺)苯甲酸酯(UI
‑
04)、
[0018]乙基2
‑
((5
‑
(苯并[d][1,3]二氧戊烯
‑5‑
甲酰胺)
‑
1H
‑
1,2,4
‑
三唑
‑3‑
基)硫)丙酸酯(UI
‑
05)、
[0019]N
‑
(3
‑
((2
‑
(1,3
‑
二氧戊烯
‑2‑
基)乙基)硫)
‑
1H
‑
1,2,4
‑
三唑
‑5‑
基)苯并[d][1,3]二氧戊烯
‑5‑
甲酰胺(UI
‑
06)、
[0020]乙基4
‑
((5
‑
(苯并[d][1,3]二氧戊烯
‑5‑
甲酰胺)
‑
1H
‑
1,2,4
‑
三唑
‑3‑
基)硫)丁酸酯(UI
‑
07)、
[0021]N
‑
(3
‑
((3
‑
甲氧基丙基)硫)
‑
1H
‑
1,2,4
‑
三唑
‑5‑
基)苯并[d][1,3]二氧戊烯
‑5‑
甲酰胺(UI
‑
08)、
[0022]叔丁基2
‑
((5
‑
(苯并[d][1,3]二氧戊烯
‑5‑
甲酰胺)
‑
1H
‑
1,2,4
‑
三唑
‑3‑
基)硫)乙酸酯(UI
‑
09)、
[0023]3‑
((5
‑
(苯并[d][1,3]二氧戊烯
‑5‑
甲酰胺)
‑
1H
‑
1,2,4
‑
三唑
‑3‑
基)硫)丙酸(UI
‑
10)。
[0024]进一步，本专利技术还提供了上述如通式I所示化合物的制备方法，按照下述化学反应方程式进行反应制备：
[0025][0026]其中：a为有机碱，b为有机溶剂，反应温度为60
‑
80℃，回流时间为6
‑
20小时。
[0027]具体的，所述有机碱为三乙胺、二异丙基乙胺中的任意一种，所述有机溶剂为N，N
‑
二甲基甲酰胺(DMF)、二氯甲烷(DCM)、二甲基亚砜(DMSO)中本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种化合物，其特征在于，如下式I所示：或者该化合物的可药用盐；其中，X为砜基，羰基或者碳键；R1为单取代基取代的杂环烷基、芳香环或者芳香杂环；所述取代基为C1‑
C6烷基、C3‑
C
10
环烷基、C1‑
C6烷氧基、C1‑
C6烷硫基、C3‑
C
10
杂环烷基、卤素、COOR2、YR2、YR3COOR2、YR3OR2、YR3OCOR2、YR3R2；其中R2为氢、C1‑
C6烷基、C1‑
C6环烷基、C3‑
C
10
环烷氧基；R3为C1‑
C3亚烷基；Y为硫原子或氧原子。2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于：所述X为碳键或者砜基；R1为单取代基取代的苯环或者三唑环，所述取代基为卤素、羟基、COOR2、YR2、YR3COOR2、YR3OR2、YR3OCOR2、YR3R2；其中R2为氢、C1‑
C6烷基、C3‑
C
10
氧杂环烷基；R3为C1‑
C3亚烷基；Y为硫原子或氧原子。3.根据权利要求2所述的化合物，其特征在于：具体化合物为N
‑
(4
‑
(羟甲基)苯基)苯并[d][1,3]二氧戊烯
‑5‑
甲酰胺、4
‑
(苯并[d][1,3]二氧戊烯
‑5‑
甲酰胺)苯甲酸、N
‑
((4
‑
氟苯基)砜基)苯并[d][1,3]二氧戊烯
‑5‑
甲酰胺、丁基4
‑
(苯并[d][1,3]二氧戊烯
‑5‑
甲酰胺)苯甲酸酯、乙基2
‑
((5
‑
(苯并[d][1,3]二氧戊烯
‑5‑
甲酰胺)
‑
1H
‑
1,2,4
‑
三唑
‑3‑
基)硫)丙酸酯、N
‑
(3
‑
((2
‑
(1,3
‑
二氧戊烯
‑2‑
基)乙基)硫)
‑
1H
‑
1,2,4
‑
三唑
‑5‑
基)苯并[d][1,3]二氧戊烯
‑5‑
甲酰胺、乙基4
‑
((5<...

【专利技术属性】
技术研发人员：冯帆，王正帅，王涛，梁尔光，
申请(专利权)人：北京丰帆生物医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：