本发明专利技术涉及一种天然产物５，７－二甲氧基－４′－羟基异黄酮的制备方法，以４－羟基苯乙酸和３，５－二甲氧基苯酚为起始原料，利用Ｆｒｉｅｓ重排反应生成羟基脱氧安息香化合物１－（２，４－二甲氧基－６－羟基苯基）－２－（４－羟基苯基）乙酮；用Ｎ，Ｎ－二甲基甲酰胺（ＤＭＦ）作为甲酰化试剂及溶剂，同时加入甲烷磺酰氯促进Ｖｉｌｓｍｅｉｅｒ－Ｈａａｃｋ甲酰化反应及随后的环合反应，使５，７－二甲氧基－４′－羟基异黄酮（１）的收率得到提高。本发明专利技术简单实用，原料廉价易得，产率高，适合于工业化生产。
【技术实现步骤摘要】
,7-二甲氧基-4＇-羟基异黄酮的制备方法
本专利技术属异黄酮的制备领域，特别是涉及一种,7-二甲氧基-4'-羟基异黄酮的 制备方法。
技术介绍
糖尿病和肥胖症是严重威胁人们身体健康的内分泌紊乱性代谢类疾病，常伴随着外周 组织对胰岛素敏感性的降低和胰岛素信号通路的调控紊乱。而在胰岛素信号通路中一个重 要的调控机制就是对胰岛素受体(insulin receptor, IR)、胰岛素受体底物(insulin receptor substrate, IRS)以及其它下游分子的蛋白酪氨酸磷酸化进行可逆调节。2006年Na等报道从 豆科植物Erythrina mildbraedii的根中分离得到5,7-二甲氧基-4'-羟基异黄酮(1)及其类似 物，这些黄酮类化合物表现出对PTP1B的抑制活性，可能成为一类新型PTP1B抑制剂(Na M K， Jang J P, Njamen D, et al. Protein tyrosine phosphatase-IB inhibitory activity of isoprenylated flavonoids isolated from Erythrina mildbraedii, J Nat Prod, 2006, 69, 1572)。异黄酮(1)可由5,7,4'-三甲氧基异黄酮在普通毛虫幼虫作用下的生物转化(在异黄酮 的4'位去甲基化)第U得(Takahashi K， Araki H, Miyazawa M. Biotransformation of isoflavones by the larvae of the common cutworm (Spodoptera litura), Chem Pharm Bull, 2006, 54(5)， 719)，或通过微生物转化得到(Miyazawa M, Takahashi K, Amki H. Biotransformation of isoflavones by Aspergillus niger as biocatalyst, J Chem Technol Biotechnol, 2006, 81(4), 674)。 Pelter等利用羟基脱氧安息香在三氟化硼存在下与N,N-二甲基甲酰胺二甲基縮醛 (DMF，DMA)反应，合成了异黄酮(1 )，收率为67% (Pelter A， Ward R S， Ashdown D H J. The synthesis of mono-, di-, and trihydroxyisoflavones, Synthesis, 1978, (11), 843); Sekizaki禾口 Yokosawa通过2'-羟基査尔酮的氧化重排制备了异黄酮(1)并研究了该化合物及其类似物 对Aphanomyces euteiches游动孢子的吸附性能(Sekizaki H, Yokosawa R. Studies on zoospore-attracting activity. I. Synthesis of isoflavones and their attracting activity to Aphanomyces euteiches zoospore, Chem Pharm Bull, 1988, 36(12), 4876)。以上两种化学合成 方法不仅收率低，而且需要使用硝酸铊等昂贵的试剂。
技术实现思路
本专利技术所要解决的技术问题是提供一种，7-二甲氧基-4'-羟基异黄酮的制备 方法，该方法简单实用，原料易得，产率高，适合于工业化生产。 本专利技术的合成路线为<formula>formula see original document page 4</formula>本专利技术的一种,7-二甲氧基-4'-羟基异黄酮的制备方法，包括(1) 2-(4-苄氧基苯基)乙酸(2)的合成将碱氢氧化钾(或氢氧化钠或碳酸钾，88 mmol 120 mmol)的水/乙醇(10ml/80 mL)溶液加入到由对羟基苯乙酸(40 mmol~60 mmol)禾tl乙醇(20mL 30mL)组 成的悬浊液中，搅拌，加入溴化苄(80 mmol-100 mmol)，加热回流2.5 h 3.5 h， 冷却至室温，蒸除乙醇，向残余物中加入10%氢氧化钠溶液lOOmL，萃取，水相用 浓盐酸酸化，萃取，合并有机相，洗涤、干燥，蒸除溶剂，即得；(2) 2-(4-节氧基苯基)乙酰氯(3)的合成将草酰氯(11.6mmol)在氮气保护下滴加到上述物质(7.8 mmol 8.0 mmol)的二 氯甲烷(10mL)溶液中，加热回流2h 3h，冷却至室温，除去溶剂和过量的草酰 氯，即得；(3) 2-(4-苄氧基苯基)乙酸3，5-二甲氧基苯酯(4)的合成将分散于矿物油中的氢化钠(10.5 mmol~12 mmol)加入到3,5-二甲氧基苯酚(6.5 mmol 8.0mmo1)的四氢呋喃(10mL)溶液中，在氮气保护下搅拌，加入上述物质 (7.8 mmo1 8.0 mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液中，加热回流2h 3h，冷却至室 温，用饱和碳酸钠溶液处理，萃取，洗涤，干燥，蒸除溶剂，即得；(4) 2-(4-羟基苯基)乙酸3,5-二甲氧基苯酯(5)的合成将上述物质(9.0 mmo1 10.0 mmol)和10%的Pd-C悬浮在四氢呋喃(50mL) 中，搅拌加氢12h 24h，反应完毕，加入二氯甲垸，过滤，蒸除溶剂，即得；(5) l-(2,4-二甲氧基-6-羟基苯基)-2-(4-羟基苯基)乙酮(6)的合成 将三氟化硼'乙醚(39.5mmol~41 mmol)加入到上述物质(2.8 mmol~3.0 mmol)在新蒸的二氯甲垸(2mL)的溶液中，在氮气气氛下加热回流2h 3 h，冷却至室温， 用10%碳酸钠溶液处理，然后用乙醚萃取，水相用浓盐酸酸化至pH= 1，萃取，合 并有机相，洗涤、干燥、蒸除溶剂，褐色残余物进行硅胶柱层析，即得；(6) 5,7-二甲氧基-4'-羟基异黄酮(1)的合成将三氟化硼'乙醚(0.12 mol~0.15 mol)在氮气气氛下滴加到上述物质(20 mmol 25mmo1)的无水N，N-二甲基甲酰胺(DMF， 10mL)的溶液中，加热至50 °C 80°C，加入甲烷磺酰氯(70 mmol~80 mmol)，回流2h 3h，冷却至室温，用10% 碳酸钠溶液处理，萃取，水相用浓盐酸酸化至pH^ 1，萃取，合并有机相，洗涤、 干燥、蒸除溶剂，褐色残余物进行硅胶柱层析，即得。本专利技术所得的,7-二甲氧基-4'-羟基异黄酮可能成为一种新型蛋白酪氨酸磷 酸酯酶-lB (PTP1B)的抑制剂。本专利技术用N,N-二甲基甲酰胺(DMF)作为甲酰化试剂及溶剂，同时加入甲垸磺酰氯促 进Vilsmeier-Haack甲酰化反应及随后的环合反应，使目标产物5，7-二甲氧基-4'-羟基异黄 酮(1)的收率得到提高。,7-二甲氧基-4'-羟基异黄酮(1)的合成路线如图所示，首先需要对4-羟 基苯乙酸中的羟基进行保护，以免影响随后的酯化反应。本专利技术中使用溴化苄和碱氢氧化 钾，未加入碘化钠。此外也可以使用溴化苄和碱氢氧化钠或碳酸钾，以及本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种天然产物５，７－二甲氧基－４′－羟基异黄酮的制备方法，包括： （１）２－（４－苄氧基苯基）乙酸的合成 将碱氢氧化钾或氢氧化钠或碳酸钾８８ｍｍｏｌ～１２０ｍｍｏｌ的水／乙醇１０ｍｌ／８０ｍＬ溶液加入到由对羟基苯乙酸４０ｍｍｏｌ ～６０ｍｍｏｌ和乙醇２０ｍＬ～３０ｍＬ组成的悬浊液中，搅拌，加入溴化苄８０ｍｍｏｌ～１００ｍｍｏｌ，加热回流２．５ｈ～３．５ｈ，冷却至室温，蒸除乙醇，向残余物中加入１０％氢氧化钠溶液１００ｍＬ，萃取，水相用浓盐酸酸化，萃取，合并有机相，洗涤、干燥，蒸除溶剂，即得； （２）２－（４－苄氧基苯基）乙酰氯的合成 将草酰氯１１．６ｍｍｏｌ在氮气保护下滴加到上述物质７．８ｍｍｏｌ～８．０ｍｍｏｌ的二氯甲烷１０ｍＬ溶液中，加热回流２ｈ～３ｈ，冷却至室温，除去溶剂和过量的草酰氯 ，即得； （３）２－（４－苄氧基苯基）乙酸３，５－二甲氧基苯酯的合成 将分散于矿物油中的氢化钠１０．５ｍｍｏｌ～１２ｍｍｏｌ加入到３，５－二甲氧基苯酚６．５ｍｍｏｌ～８．０ｍｍｏｌ的四氢呋喃１０ｍＬ溶液中，在氮气保护下搅拌，加入 上述物质７．８ｍｍｏｌ～８．０ｍｍｏｌ的四氢呋喃１０ｍＬ溶液中，加热回流２ｈ～３ｈ，冷却至室温，用饱和碳酸钠溶液处理，萃取，洗涤，干燥，蒸除溶剂，即得； （４）２－（４－羟基苯基）乙酸３，５－二甲氧基苯酯的合成 将上述物质９．０ ｍｍｏｌ～１０．０ｍｍｏｌ和１０％的Ｐｄ－Ｃ悬浮在四氢呋喃５０ｍＬ中，搅拌加氢１２ｈ～２４ｈ，反应完毕，加入二氯甲烷，过滤，蒸除溶剂，即得； （５）１－（２，４－二甲氧基－６－羟基苯基）－２－（４－羟基苯基）乙酮的合成 将三氟化 硼.乙醚３９．５ｍｍｏｌ～４１ｍｍｏｌ加入到上述物质２．８ｍｍｏｌ～３．０ｍｍｏｌ在新蒸的二氯甲烷２ｍＬ的溶液中，在氮气气氛下加热回流２ｈ～３ｈ，冷却至室温，用１０％碳酸钠溶液处理，然后用乙醚萃取，水相用浓盐酸酸化至ｐＨ＝１，萃取，合并有机相，洗涤、干燥、蒸除溶剂，褐色残余物进行硅胶柱层析，即得； （６）５，７－二甲氧基－４′－羟基异黄酮的合成 将三氟化硼.乙醚０．１２ｍｏｌ～０．１５ｍｏｌ在氮气气氛下滴加到上述物质２０ｍｍｏｌ～２５ｍｍｏｌ的无水Ｎ，Ｎ－二甲基甲 酰胺ＤＭＦ１０ ｍＬ的溶液中，加热至５０℃～８０℃，加入甲烷磺酰氯７０ｍｍｏｌ～８０ｍｍｏｌ，回流２ｈ～３ｈ，冷却至室温，用１０...
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：李洪启，陈东玲，金叶，李金星，
申请(专利权)人：东华大学，
类型：发明
国别省市：31[中国|上海]
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