一种合成帕拉米韦的方法技术

本发明专利技术公开了一种合成帕拉米韦的方法，包括：2

【技术实现步骤摘要】
一种合成帕拉米韦的方法


[0001]本专利技术涉及医药中间体
，特别是涉及一种合成帕拉米韦的方法。

技术介绍

[0002]帕拉米韦，化学式为C
15
H
28
N4O4，是一个环戊烷类抗流感病毒药物，是继扎那米韦(Zanamivir)和奥司他韦(Oseltamivir)研发成功并于1999年上市之后的又一新型流感病毒NA抑制剂。2013年4月5日，国家食品药品监督管理总局批准了抗流感新药帕拉米韦氯化钠注射液，有临床试验数据证明其对甲型和乙型流感有效。国外对帕拉米韦抗病毒的体内外试验和临床试验结果显示，该药物能有效抑制各种流感病毒株的复制和传播过程，具有耐受性好、毒性小等优点。
[0003]但是传统的工艺方法中存在一些问题，特别是在水还原开环时，使用到了昂贵的贵金属催化剂，或者是危险系数高的氢化铝锂，同时针对以上催化剂的难溶性，造成催化反应慢，转化率低的问题。同时在开环过程中由于条件控制的影响造成水解，需要重新酯化，氨基再保护等复杂多余的操作；提高了成本，给人和环境带了不可避免的灾害。因此该流程中的步骤需要得到改进和优化。

技术实现思路

[0004]本专利技术的目的在于克服上述现有技术的不足，提供一种合成帕拉米韦的方法，以(1S,4R)
‑4‑
[[叔丁氧羰基]氨基]‑2‑
环戊烯
‑1‑
羧酸甲酯为起始原料，经过Diels
‑
Alder加成、还原开环、甲酯化乙酰化、水解甲酯、上甲脒的过程，制备帕拉米韦，其中还原开环和甲酯化步骤、乙酰化、水解甲酯和上甲脒步骤均分为不分离连续反应。
[0005]为了实现上述目的，本专利技术采用如下技术方案：
[0006]一种合成帕拉米韦的方法，包括以下步骤：
[0007]S1、(a1)2
‑
乙基
‑
N
‑
羟基丁亚氨酰氯的甲苯溶液与(1S,4R)
‑4‑
[[叔丁氧羰基]氨基]‑2‑
环戊烯
‑1‑
羧酸甲酯、甲苯、三乙胺混合液反应，反应后通过萃取分层处理收集到有机相，浓缩有机相至无馏分，得到中间体；(a2)将中间体与甲醇、原甲酸三甲酯、氯化氢甲醇溶液混合反应，制得(3aR,4R,6S,6aS)
‑4‑
[叔丁氧羰基氨基]‑3‑
(1
‑
乙基丙基)
‑
3a,5,6,6a
‑
四氢
‑
4H
‑
环戊并[d]异恶唑
‑6‑
羧酸甲酯；
[0008]S2、加入步骤S1制备的(3aR,4R,6S,6aS)
‑4‑
[叔丁氧羰基氨基]‑3‑
(1
‑
乙基丙基)
‑
3a,5,6,6a
‑
四氢
‑
4H
‑
环戊并[d]异恶唑
‑6‑
羧酸甲酯、甲苯与红铝的甲苯溶液进行反应，制得(1S,2S,3S,4R)
‑3‑
[(1S)
‑1‑
氨基
‑2‑
乙基丁基]‑4‑
[叔丁氧羰基氨基]‑2‑
羟基
‑
环戊烷羧酸甲酯；
[0009]S3、(b1)加入步骤S2制备的(1S,2S,3S,4R)
‑3‑
[(1S)
‑1‑
氨基
‑2‑
乙基丁基]‑4‑
[叔丁氧羰基氨基]‑2‑
羟基
‑
环戊烷羧酸甲酯、甲苯、醋酸酐进行反应；
[0010](b2)反应后滴加入碳酸钠水溶液，分层，取有机层调节pH至2～3，搅拌、分层，水层用甲苯洗涤，水层中加入氢氧化钠溶液调节pH至8～9；之后向反应液中分批加入三氮唑甲
脒盐酸盐，同时通过滴加氢氧化钠溶液维持反应液pH在8～9，之后搅拌反应；反应后将体系降温至0～5℃，经搅拌、过滤、干燥处理，得到帕拉米韦。
[0011]步骤S1具体为：
[0012](a1)将2
‑
乙基
‑
N
‑
羟基丁亚氨酰氯的甲苯溶液滴加入(1S,4R)
‑4‑
[[叔丁氧羰基]氨基]‑2‑
环戊烯
‑1‑
羧酸甲酯、甲苯、三乙胺混合液中进行反应；反应后对体系进行降温，加入氢氧化钠水溶液，搅拌，分层出水相和有机相；取有机相加水萃取分层，合并水相并加入甲苯，分层后取水相加入甲基叔丁基醚并加酸调节pH至4.0，再分层后取水相用甲基叔丁基醚萃取、分层，之后合并所有分层过程中的有机相并浓缩有机相至无馏分，得到中间体；
[0013](a2)将加热至50℃的中间体、原甲酸三甲酯、甲醇混合液及预热至50℃的氯化氢甲醇溶液送入微型反应器中混合反应30s，通过换热器降温至0
‑
5℃，通入反应釜中，控制中间体的总反应时间为10min；反应后体系采用三乙胺调节体系pH至8～9，搅拌加水，使固体析出，将所得悬浮液冷却至0
‑
5℃，搅拌处理后过滤，收集产物，洗涤、干燥，得到(3aR,4R,6S,6aS)
‑4‑
[叔丁氧羰基氨基]‑3‑
(1
‑
乙基丙基)
‑
3a,5,6,6a
‑
四氢
‑
4H
‑
环戊并[d]异恶唑
‑6‑
羧酸甲酯。
[0014]步骤(a1)中，2
‑
乙基
‑
N
‑
羟基丁亚氨酰氯与(1S,4R)
‑4‑
[[叔丁氧羰基]氨基]‑2‑
环戊烯
‑1‑
羧酸甲酯反应的质量比为374：241.3，反应温度为60
‑
70℃；
[0015]2‑
乙基
‑
N
‑
羟基丁亚氨酰氯与甲苯按用量比374g：400mL的比例配制成2
‑
乙基
‑
N
‑
羟基丁亚氨酰氯的甲苯溶液；(1S,4R)
‑4‑
[[叔丁氧羰基]氨基]‑2‑
环戊烯
‑1‑
羧酸甲酯与甲苯、三乙胺按用量比241.3g：600mL：3 03.6g的比例制成混合液。
[0016]步骤(a2)中所添加原甲酸三甲酯、甲醇、氯化氢甲醇溶液与步骤(a1)中(1S,4R)
‑4‑
[[叔丁氧羰基]氨基]‑2‑
环戊烯
‑1‑
羧酸甲酯的用量比为137.8g：1000mL：900mL：241.3g，其中氯化氢甲醇溶液的浓度为5wt％。
[0017]步骤S2具体为：在50～55℃下，将红铝的甲苯溶液滴加至(3aR,4R,6S,6aS)
‑4‑
[叔丁氧本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种合成帕拉米韦的方法，其特征在于，包括以下步骤：S1、(a1)2
‑
乙基
‑
N
‑
羟基丁亚氨酰氯的甲苯溶液与(1S,4R)
‑4‑
[[叔丁氧羰基]氨基]
‑2‑
环戊烯
‑1‑
羧酸甲酯、甲苯、三乙胺混合液反应，反应后通过萃取分层处理收集到有机相，浓缩有机相至无馏分，得到中间体；(a2)将中间体与甲醇、原甲酸三甲酯、氯化氢甲醇溶液混合反应，制得(3aR,4R,6S,6aS)
‑4‑
[叔丁氧羰基氨基]
‑3‑
(1
‑
乙基丙基)
‑
3a,5,6,6a
‑
四氢
‑
4H
‑
环戊并[d]异恶唑
‑6‑
羧酸甲酯；S2、加入步骤S1制备的(3aR,4R,6S,6aS)
‑4‑
[叔丁氧羰基氨基]
‑3‑
(1
‑
乙基丙基)
‑
3a,5,6,6a
‑
四氢
‑
4H
‑
环戊并[d]异恶唑
‑6‑
羧酸甲酯、甲苯与红铝的甲苯溶液进行反应，制得(1S,2S,3S,4R)
‑3‑
[(1S)
‑1‑
氨基
‑2‑
乙基丁基]
‑4‑
[叔丁氧羰基氨基]
‑2‑
羟基
‑
环戊烷羧酸甲酯；S3、(b1)加入步骤S2制备的(1S,2S,3S,4R)
‑3‑
[(1S)
‑1‑
氨基
‑2‑
乙基丁基]
‑4‑
[叔丁氧羰基氨基]
‑2‑
羟基
‑
环戊烷羧酸甲酯、甲苯、醋酸酐进行反应；(b2)反应后滴加入碳酸钠水溶液，分层，取有机层调节pH至2～3，搅拌、分层，水层用甲苯洗涤，水层中加入氢氧化钠溶液调节pH至8～9；之后向反应液中分批加入三氮唑甲脒盐酸盐，同时通过滴加氢氧化钠溶液维持反应液pH在8～9，之后搅拌反应；反应后将体系降温至0～5℃，经搅拌、过滤、干燥处理，得到帕拉米韦。2.如权利要求1所述一种合成帕拉米韦的方法，其特征在于，步骤S1具体为：(a1)将2
‑
乙基
‑
N
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羟基丁亚氨酰氯的甲苯溶液滴加入(1S,4R)
‑4‑
[[叔丁氧羰基]氨基]
‑2‑
环戊烯
‑1‑
羧酸甲酯、甲苯、三乙胺混合液中进行反应；反应后对体系进行降温，加入氢氧化钠水溶液，搅拌，分层出水相和有机相；取有机相加水萃取分层，合并水相并加入甲苯，分层后取水相加入甲基叔丁基醚并加酸调节pH至4.0，再分层后取水相用甲基叔丁基醚萃取、分层，之后合并所有分层过程中的有机相并浓缩有机相至无馏分，得到中间体；(a2)将加热至50℃的中间体、原甲酸三甲酯、甲醇混合液及预热至50℃的氯化氢甲醇溶液送入微型反应器中混合反应30s，通过换热器降温至0
‑
5℃，通入反应釜中，控制中间体的总反应时间为10min；反应后体系采用三乙胺调节体系pH至8～9，搅拌加水，使固体析出，将所得悬浮液冷却至0
‑
5℃，搅拌处理后过滤，收集产物，洗涤、干燥，得到(3aR,4R,6S,6aS)
‑4‑
[叔丁氧羰基氨基]
‑3‑
(1
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乙基丙基)
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3a,5,6,6a
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四氢
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4H
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环戊并[d]异恶唑
‑6‑
羧酸甲酯。3.如权利要求1或2所述一种合成帕拉米韦的方法，其特征在于，步骤(a1)中，2
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乙基
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N
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羟基丁亚氨酰氯与(1S,4R)
‑4‑
[[叔丁氧羰基]氨基]

【专利技术属性】
技术研发人员：王伟强，龚俊，张艳秋，杜长路，王慧斌，栾义，
申请(专利权)人：浙江康聚药业有限公司，
类型：发明
国别省市：