一种喹唑啉类化合物的制备及其抗肿瘤应用制造技术

本发明专利技术公开了一种喹唑啉类化合物的制备及其抗肿瘤应用，涉及生物医药技术领域，其技术要点为：本发明专利技术提供了如通式(I)所示的化合物，或其在药学上可接受的盐。本发明专利技术还提供了包含所示化合物的药物组合物以及化合物或组合物在制备抗肿瘤药物中的应用。本发明专利技术提供的化合物或药物组合物实现了高效、高选择性、低毒的新骨架EGFR抑制剂，对治疗非小细胞肺癌具备广泛应用前景。备广泛应用前景。备广泛应用前景。

【技术实现步骤摘要】
一种喹唑啉类化合物的制备及其抗肿瘤应用


[0001]本专利技术涉及生物医药
，具体涉及一种喹唑啉类化合物的制备及其抗肿瘤应用。

技术介绍

[0002]肺癌占全世界所有癌症患者死亡人数的三分之一，并极易导致癌症患者死亡。肺癌患者主要包括小细胞肺癌患者(SCLC，约占总数的1/5)和非小细胞肺癌患者(NSCLC，约占总数的4/5)。
[0003]表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶小分子抑制剂自2003年被批准用于NSCLC的治疗以来，已经取得了一定的疗效。EGFR是一种酪氨酸激酶，在许多正常组织和实体肿瘤中广泛表达。研究表明其在细胞存活，自噬，增殖，肿瘤侵袭，迁移等过程中发挥着重要作用。多种实体肿瘤中都观察到EGFR的异常激活与异常表达，包括肺癌、胰腺癌、乳腺癌、前列腺癌等，尤其是非小细胞肺癌。大约3/4的患者在确诊非小细胞肺癌时已经处于中晚期并表现出转移的症状，并具有较低的生存率。因此，针对EGFR靶点进行抗癌药物的设计和研究对治疗NSCLC等癌症具有广阔的应用前景。
[0004]现有的EGFR酪氨酸激酶抑制剂已发展至具有结合EGFR敏感突变和T790M突变位点优势的第三代抑制剂，但耐药性的出现导致其难以发挥理想的抗肿瘤作用。活化的Cdc42相关酪氨酸激酶1(ACK1)又称TNK2，是属于VIII酪氨酸激酶家族的一种结构独特的非受体酪氨酸激酶。ACK1能够整合不同细胞类型的RTK信号，并能够被EGF激活，并能够与EGFR相互作用且促进EGFR内化和溶酶体降解。在许多癌症，包括乳腺癌、肺癌、前列腺癌中，都观察到ACK1的突变和过度表达。同时，ACK1的高表达与一些癌症如高等级基底细胞乳腺癌的预后有显著关系。此外，ACK1的磷酸化可作为某些癌症(如胰腺癌和乳腺癌)的诊断、预测和预后的标志。第三代EGFR抑制剂的耐药机制之一为高磷酸化水平的ACK1通过持续活化下游AKT途径导致的凋亡抑制。研究发现对二者的共同靶向在耐药细胞的小鼠异种移植模型中表现出了显著的疗效，表明联合治疗可能是克服第三代EGFR
‑
TKIs耐药性的一种新的前瞻性方法。
[0005]因此，本专利技术旨在提供一种喹唑啉类化合物的制备及其抗肿瘤应用，以解决上述问题。该抑制剂能够选择性地抑制EGFRL858R/T790M蛋白及下游信号通路，并在相应肿瘤细胞中表现出良好的抗增殖活性，因此针对于此类抑制剂的开发具有很广阔的研究前景。

技术实现思路

[0006]本专利技术的目的是为了解决上述问题，提供一种喹唑啉类化合物的制备及其抗肿瘤应用。
[0007]为了达到上述目的，本专利技术的技术方案如下：
[0008]本专利技术提供了一种通式(I)所示的化合物，或其在药学上可接受的盐：
[0009][0010][0011]其中，R1为：
[0012][0013]R2为：
[0014][0015]R3为：
[0016][0017]R4为：
[0018][0019][0020]进一步地，R1为：
[0021][0022]R2为：
[0023][0024]R3为：
[0025][0026]R4为：
[0027][0028]进一步地，所述通式(I)所示的化合物为如下化合物：
[0029][0030][0031][0032][0033]本专利技术还提供了一种药物组合物，所述药物组合物包含有效剂量的上述的化合物，或其在药学上可接受的盐的制剂。
[0034]本专利技术还提供了上述的化合物，或其在药学上可接受的盐，或上述的药物组合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
[0035]进一步地，所述药物为于一种喹唑啉类化合物的制备及其抗肿瘤应用。
[0036]进一步地，所述抗肿瘤药物为治疗具有EGFRT790M/L858R过表达特点的肿瘤的药物。
[0037]进一步地，所述肿瘤为非小细胞肺癌。
[0038]本专利技术解决技术问题的难度及意义在于：
[0039]第三代EGFR
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TKIs对非小细胞肺癌晚期患者的EGFR突变和EGFRT790M突变具有高度的选择性。尽管第三代EGFR
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TKIs的疗效已经在临床一线和二线环境中得到证实，但是患者在经过一段时间治疗后不可避免的会再次出现耐药。在奥西替尼治疗中已经发现了EGFR获得性突变，例如C797S，L792F/H和L718Q。此外，从激活信号分子，包括MET，BRAF，PIK3CA，AXL，和Src家族激酶(SFK)，到osimertinib介导活性的旁路诱导上皮
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间充质转换(EMT)，也很大程度上促进了第三代EGFR TKI中的获得耐药性。迄今为止除了针对特定个体的化学疗法和局部消融疗法外，还没有其他明确的治疗选择。值得注意的是，到目前为止，有一半的肿瘤对第三代EGFR
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TKIs的耐药机制还没有明确。因此阐明第三代EGFR
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TKIs的耐药机制及寻找新的策略克服第三代EGFR
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TKIs的耐药具有重要的科学意义和临床应用价值。
[0040]与现有技术相比，本方案的有益效果：
[0041]1、本专利技术提供的如式(I)所示的化合物，或其在药学上可接受的盐实现了高效、高选择性、低毒的新骨架EGFR抑制剂，对治疗非小细胞肺癌具备广泛应用前景；
[0042]2、本专利技术提供的如式(I)所示的化合物，或其在药学上可接受的盐具有很强的抑制活性以及高选择性；
[0043]3、本专利技术提供的如式(I)所示的化合物，或其在药学上可接受的盐是一种具有全新化学骨架的，对EGFR
L858R/T790M
有良好选择性的第三代EGFR抑制剂，此外，该化合物或药物组合物与ACK1抑制剂联合用药有效的克服28f的耐药，在体内也显著的抑制肿瘤的生长，其为EGFR
L858R/T790M
/ACK1双靶药物的设计打下了良好的基础。
附图说明
[0044]图1是现有的代表性的第一代、第二代和第三代EGFR激酶抑制剂的化学结构；
[0045]图2A是本专利技术实施例中28f处理后裸鼠H1975细胞异种移植模型的肿瘤体积的变化；
[0046]图2B是本专利技术实施例中28治疗结束后裸鼠H1975细胞异种移植模型的肿瘤重量分析；
[0047]图2C是本专利技术实施例中28f治疗期间裸鼠H1975细胞异种移植模的体重变化；
[0048]图3A是本专利技术实施例中28f与ACK1抑制剂联合治疗对耐药细胞增殖的影响；
[0049]图3B是本专利技术实施例中28f与三种ACK1抑制剂联用后的药物联用指数；
[0050]图3C是本专利技术实施例中28f与达沙替尼处理后裸鼠28fR细胞异种移植模型的肿瘤体积的变化；
[0051]图3D是本专利技术实施例中28f与达沙替尼治疗结束后裸鼠28fR细胞异种移植模型的肿瘤重量分析；
[0052]图3E是本专利技术本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种通式(I)所示的化合物，或其在药学上可接受的盐：其中，R1为：R3为：
2.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于：R1为：R2为：R3为：R4为：
3.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于：所述通式(I)所示的化合物为如下化合物：
4.一种药物组合物，其特征是：所述药物组合物包含有效剂量的如权利要求1～3任一项所述的化合物，或其在药学上可接...

【专利技术属性】
技术研发人员：李为民，欧阳亮，王誉熹，王贯，裴俊平，
申请(专利权)人：四川大学华西医院，
类型：发明
国别省市：