喹唑啉类蛋氨酸腺苷转移酶2A抑制剂制造技术

本发明专利技术公开了喹唑啉类蛋氨酸腺苷转移酶2A抑制剂，其为甲硫氨酸腺苷转移酶2A(MAT2A)抑制剂，可用于预防和/或治疗MAT2A的过表达介导的疾病或疾病状态。导的疾病或疾病状态。导的疾病或疾病状态。

【技术实现步骤摘要】
喹唑啉类蛋氨酸腺苷转移酶2A抑制剂
[0001]本申请要求于2021年12月21日向国家知识产权局提交的专利技术专利申请CN202111569781.2(专利技术名称为：喹唑啉类蛋氨酸腺苷转移酶2A抑制剂)的优先权。


[0002]本专利技术涉及药物化学领域，具体地，涉及喹唑啉类蛋氨酸腺苷转移酶2A抑制剂。

技术介绍

[0003]蛋氨酸腺苷转移酶MAT1A和MAT2A是催化从甲硫氨酸和ATP合成S
‑
腺苷甲硫氨酸(SAM或AdoMet)的细胞酶，在细胞生长和存活中发挥重要作用(文献1：Lu,S.C.和Mato,J.M.，S
‑
adenosylmethionine in liver health,injury,and cancer.Physiol.Rev.2012,92(4),1515
‑
1542.)。在成人中，MAT1A主要在肝脏表达，并在代谢大量膳食蛋氨酸中发挥重要作用；MAT2A主要在肝外组织中表达，其在肝脏中的表达主要局限于细胞去分化的情况(文献2：Ramani,K等人，Role of methionine adenosyltransferase genes in hepatocarcinogenesis.Cancers 2011,3(2),1480
‑
1497)。
[0004]McDonald,E.R.,III等人以及Kryukov,G.V等人发现，当在390个癌细胞系中进行shRNA筛选时，MAT2A基因敲除会伴随作为MTAP缺陷癌细胞中的合成致死因子的PRMT5和PRMT5辅因子的敲除，从而证明了MAT2A与其他癌症之间的联系(文献3：Project DRIVE:A Compendium of Cancer Dependencies and Synthetic Lethal Relationships Uncovered by Large
‑
Scale,Deep RNAi Screening.Cell 2017,170(3),577
‑
592；文献4：MTAP deletion confers enhanced dependency on the PRMT5 arginine methyltransferase in cancer cells.Science(Washington,DC,U.S.)2016,351(6278),1214
‑
8)。Marjon及其同事的体内实验证明，在MTAP缺失的MCF7肿瘤模型中，诱导性敲除MAT2A可降低肿瘤生长(文献5：MTAP Deletions in Cancer Create Vulnerability to Targeting of the MAT2A/PRMT5/RIOK1 Axis.Cell Rep.2016,15(3),574
‑
587.)。
[0005]尽管这些结果表明靶向MAT2A可能证明对MTAP缺失的癌症有益，但过去设计有效MAT2A抑制剂一直具有挑战性。在文献中报道为MAT2A抑制剂的有甲硫氨酸类似物如环亮氨酸，以及二苯乙烯衍生物，然而，它们生物学效力(>10μM)和细胞活性都比较弱(文献6：Zenon Konteatis等人，Journal of Medicinal Chemistry 2021 64(8),4430
‑
4449)。
[0006]最近发现的中等强度的MAT2A变构抑制剂PF
‑
9366证明了通过变构机制对MAT2A进行药物治疗的潜力，但是，PF
‑
9366在细胞中的处理会诱导细胞适应，特别是MAT2A本身的上调，这会削弱细胞效力并导致抗增殖作用不足(文献7：Quinlan,C.L.等人，Targeting S
‑
adenosylmethionine biosynthesis with a novel allosteric inhibitor of Mat2A.Nat.Chem.Biol.2017,13,785
‑
792)。

技术实现思路

[0007]本专利技术提供如式I所示的化合物或其药学上可接受的盐:
[0008][0009]其中，X选自CR4或N；
[0010]Y1选自CR
3a
或N；Y2选自CR
3b
或N；Y3选自CR
3c
或N；Y4选自CR
3d
或N；Y5选自CR
3e
或N；
[0011]R1选自氢、C1
‑
C6烷基、C3
‑
C6环烷基、C2
‑
C6烯基、C2
‑
C6炔基、C1
‑
C6烷氧基、C1
‑
C6烷基磺酰基、卤素、C2
‑
6炔基、卤代(C1
‑
C6)烷基、卤代(C1
‑
C6)烷氧基、氰基、氨基、C1
‑
C6烷基氨基、二(C1
‑
C6)烷基氨基、C1
‑
C6烷氧基羰基、氨基羰基、C1
‑
C6烷基氨基羰基、二(C1
‑
C6)烷基氨基羰基、羟(C1
‑
C6)烷基、羟(C1
‑
C6)烷氧基、羟(C1
‑
C6)烷基氨基、C1
‑
C6烷氧基(C1
‑
C6)烷基、C1
‑
C6烷氧基(C1
‑
C6)烷氧基、C1
‑
C6烷氧基(C1
‑
C6)烷基氨基、氨基(C1
‑
C6)烷基、氨基(C1
‑
C6)烷氧基、氨基(C1
‑
C6)烷基氨基、5
‑
7元杂芳基、5
‑
7元杂芳基氧基、5
‑
7元杂芳基氨基、4
‑
8元杂环基、4
‑
8元杂环基氧基、4
‑
8元杂环基氨基、4
‑
8元杂环基氧基(C1
‑
C6)烷氧基或4
‑
8元杂环基氧基(C1
‑
C6)烷基氨基，其中4
‑
8元杂环基或5
‑
7元杂芳基本身或作为另一基团的一部分是任选被R
a
和/或R
b
和/或R
c
取代；
[0012]R2选自C1
‑
C6烷基、卤代(C1
‑
C6)烷基、羟(C1
‑
C6)烷基、C1
‑
C6烷氧基(C1
‑
C6)烷基、氨基(C1
‑
C6)烷基、氨基羰基(C1
‑
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种如式I所示的化合物或其药学上可接受的盐:其中，X选自CR4或N；Y1选自CR
3a
或N；Y2选自CR
3b
或N；Y3选自CR
3c
或N；Y4选自CR
3d
或N；Y5选自CR
3e
或N；R1选自氢、C1
‑
C6烷基、C3
‑
C6环烷基、C2
‑
C6烯基、C2
‑
C6炔基、C1
‑
C6烷氧基、C1
‑
C6烷基磺酰基、卤素、C2
‑
6炔基、卤代(C1
‑
C6)烷基、卤代(C1
‑
C6)烷氧基、氰基、氨基、C1
‑
C6烷基氨基、二(C1
‑
C6)烷基氨基、C1
‑
C6烷氧基羰基、氨基羰基、C1
‑
C6烷基氨基羰基、二(C1
‑
C6)烷基氨基羰基、羟(C1
‑
C6)烷基、羟(C1
‑
C6)烷氧基、羟(C1
‑
C6)烷基氨基、C1
‑
C6烷氧基(C1
‑
C6)烷基、C1
‑
C6烷氧基(C1
‑
C6)烷氧基、C1
‑
C6烷氧基(C1
‑
C6)烷基氨基、氨基(C1
‑
C6)烷基、氨基(C1
‑
C6)烷氧基、氨基(C1
‑
C6)烷基氨基、5
‑
7元杂芳基、5
‑
7元杂芳基氧基、5
‑
7元杂芳基氨基、4
‑
8元杂环基、4
‑
8元杂环基氧基、4
‑
8元杂环基氨基、4
‑
8元杂环基氧基(C1
‑
C6)烷氧基或4
‑
8元杂环基氧基(C1
‑
C6)烷基氨基，其中4
‑
8元杂环基或5
‑
7元杂芳基本身或作为另一基团的一部分是任选被R
a
和/或R
b
和/或R
c
取代；R2选自C1
‑
C6烷基、卤代(C1
‑
C6)烷基、羟(C1
‑
C6)烷基、C1
‑
C6烷氧基(C1
‑
C6)烷基、氨基(C1
‑
C6)烷基、氨基羰基(C1
‑
C6)烷基、氨基磺酰基(C1
‑
C6)烷基、
‑
O
‑
R5、
‑
NR6R7或
‑
X
b
‑
R8；R4选自氢、氘、卤素、C1
‑
C6烷基、卤代(C1
‑
C6)烷基、卤代(C1
‑
C6)烷氧基、C1
‑
C6烷氧基、羟基、C1
‑
C6烷基磺酰基、卤素、氰基、羧基、C1
‑
C6烷氧基羰基、羟(C1
‑
C6)烷基、C1
‑
C6烷氧基(C1
‑
C6)烷基、氨基(C1
‑
C6)烷基、氨基磺酰基、C1
‑
C6烷基氨基磺酰基、二(C1
‑
C6)烷基氨基磺酰基、磺酰基氨基、氨基羰基、C1
‑
C6烷基氨基羰基、二(C1
‑
C6)烷基氨基羰基、4
‑
8元杂环基羰基和脲基；R
3b
、R
3c
、R
3d
和R
3e
各自独立地选自氢、氘、C2
‑
C6烯基、C2
‑
C6炔基、C6炔基、所述乙烯基、乙炔基或任选被C1
‑
C6烷基、卤素、氰基或羟基取代；R
3b
、R
3c
、R
3d
和R
3e
不同时为氢和/或氘；R
3a
选自氢、氘、卤素、.C2
‑
6炔基、C1
‑
C6烷基、卤代(C1
‑
C6)烷基、卤代(C1
‑
C6)烷氧基、C1
‑
C6烷氧基、羟基、C1
‑
C6烷基磺酰基、卤素、氰基、羧基、C1
‑
C6烷氧基羰基、羟(C1
‑
C6)烷基、C1
‑
C6烷氧基(C1
‑
C6)烷基、氨基(C1
‑
C6)烷基、氨基磺酰基、C1
‑
C6烷基氨基磺酰基、二
(C1
‑
C6)烷基氨基磺酰基、磺酰基氨基、氨基羰基、C1
‑
C6烷基氨基羰基、二(C1
‑
C6)烷基氨基羰基、4
‑
8元杂环基羰基和脲基；R5选自C1
‑
C6烷基、卤代(C1
‑
C6)烷基、羟(C1
‑
C6)烷基、C1
‑
C6烷氧基(C1
‑
C6)烷基、氨基(C1
‑
C6)烷基、C3
‑
C6环烷基、C3
‑
C6环烷基(C1
‑
C6)烷基、C3
‑
C6环烷基氧基(C1
‑
C6)烷基、5元
‑
10元桥环烷基、5元
‑
10元桥环烷基(C1
‑
C6)烷基、6
‑
14元稠环环烷基、C6
‑
C10螺环烷基、C6
‑
C10螺环烷基烷基、6
‑
10元芳基、6
‑
10元芳烷基、5
‑
7元杂芳基、5
‑
7元杂芳烷基、4
‑
8元杂环基、4
‑
8元杂环基(C1
‑
C6)烷基、4
‑
8元杂环基氧基(C1
‑
C6)烷基、6元
‑
14元稠杂环基、6元
‑
14元稠杂环基(C1
‑
C6)烷基、C5
‑
C7桥杂环基、C5
‑
C7桥杂环基(C1
‑
C6)烷基、6元
‑
12元螺杂环基或6元
‑
12元螺杂环基(C1
‑
C6)烷基，其中6
‑
10元芳基、5
‑
7元杂芳基或4
‑
8元杂环基本身或作为另一基团的一部分是任选被R
a
和/或R
b
和/或R
c
取代；R6选自氢、氘、C1
‑
C6烷基、氘代(C1
‑
C6)烷基或C3
‑
C6环烷基；或者，R6和R
9a
和分别与它们连接的氮原子、碳原子一起形成3
‑
6元饱和含氮杂环；R7选自氢、氘、C2
‑
6炔基、C1
‑
C6烷基、氘代(C1
‑
C6)烷基、卤代(C1
‑
C6)烷基、羟(C1
‑
C6)烷基、C1
‑
C6烷氧基(C1
‑
C6)烷基、卤代(C1
‑
C6)烷氧基(C1
‑
C6)烷基、氨基(C1
‑
C6)烷基、氨基磺酰基(C1
‑
C6)烷基、硫脲基(C1
‑
C6)烷基、C1
‑
C6烷基磺酰基、C1
‑
C6烷基磺酰基烷基、氰基(C1
‑
C6)烷基、(C1
‑
C6)烷基羰基、C1
‑
C6烷氧基羰基、C1
‑
C6烷基氨基羰基、二(C1
‑
C6)烷基氨基羰基、氨基羰基(C1
‑
C6)烷基、C3
‑
C6环烷基、C3
‑
C6环烷基烷基、C3
‑
C6环烷基、C3
‑
C6环烷基烷基、C3
‑
C6环烷氧基(C1
‑
C6)烷基、5元
‑
10元桥环烷基、5元
‑
10元桥环烷基(C1
‑
C6)烷基、6
‑
14元稠环环烷基、C6
‑
C10螺环烷基、C6
‑
C10螺环烷基(C1
‑
C6)烷基、6
‑
10元芳基、6
‑
10元芳烷基、5
‑
7元杂芳基、5
‑
7元杂芳烷基、5
‑
7元杂芳基羰基、4
‑
8元杂环基、4
‑
8元杂环基(C1
‑
C6)烷基、4
‑
8元杂环基羰基、4
‑
8元杂环基氧基(C1
‑
C6)烷基、6元
‑
14元稠杂环基、6元
‑
14元稠杂环基(C1
‑
C6)烷基、C5
‑
C7桥杂环基、C5
‑
C7桥杂环基(C1
‑
C6)烷基、C6
‑
C10螺杂环基或C6
‑
C10螺杂环基(C1
‑
C6)烷基，其中6
‑
10元芳基、5
‑
7元杂芳基或4
‑
8元杂环基本身或作为另一基团的一部分是任选被R
a
和/或R
b
和/或R
c
取代；R8选自C3
‑
C6环烷基、5元
‑
10元桥环烷基、6
‑
14元稠环环烷基、C6
‑
C10螺环烷基、5
‑
7元杂芳基、4
‑
8元杂环基、C5
‑
C7桥杂环基、6元
‑
14元稠杂环基或6元
‑
12元螺杂环基，其中5
‑
7元杂芳基或4
‑
8元杂环基是任选被R
a
和/或R
b
和/或R
c
取代；R
9a
和R
9b
各自独立地选自氢、氘或C1
‑
C6烷基；或者R
9a
和R
9b
与它们连接的碳原子一起可结合形成3
‑
6元饱和碳环；或者，R6和R
9a
和分别与它们连接的氮原子、碳原子一起形成3
‑
6元饱和含氮杂环；R
10
选自氢、C1
‑

【专利技术属性】
技术研发人员：黄丹丹，马昌友，苏进财，马力，吴叶彬，代清宇，周秋华，季晓君，赵廷丽，吴舰，徐丹，朱春霞，田舟山，
申请(专利权)人：南京正大天晴制药有限公司，
类型：发明
国别省市：