一种具有抗肿瘤活性的化合物及其用途制造技术

本发明专利技术提供了一类化合物，或其互变异构体、光学异构体、水合物、溶剂化物、同位素衍生物、前药或其药学上可接受的盐。本发明专利技术设计的化合物结构新颖，为SOS

【技术实现步骤摘要】
一种具有抗肿瘤活性的化合物及其用途


[0001]本专利技术涉及医药
，具体而言，涉及作为SOS1抑制剂的化合物以及所述化合物的制备方法及用途。

技术介绍

[0002]目前已知的RAS家族共有三个基因：KRAS(Kirsten大鼠肉瘤病毒癌基因同源物)，NRAS(神经母细胞瘤RAS病毒致癌基因同源物)和HRAS(Harvey鼠肉瘤病毒致癌基因)。RAS家族蛋白是一类小分子GTP酶，也是第一个在人类肿瘤中被鉴定出来的致癌基因。RAS家族蛋白具有弱的固有GTP酶活性和缓慢的核苷酸交换率。如NF1的GTP酶活化蛋白(GAP)的结合增加了RAS家族蛋白的GTP酶活性。
[0003]RAS酶的突变与肿瘤发生密切相关，在不同类型的肿瘤中，RAS突变类型也不同。在人类肿瘤中，KRAS突变(例如氨基酸G12、G13、Q61、A146)是最为常见的，约占85％，NRAS(例如氨基酸G12、G13、Q61、A146)和HRAS(例如氨基酸G12、G13、Q61)分别占12％和3％。RAS家族蛋白的改变(例如突变、过表达、基因扩增)亦已描述为针对诸如以下癌症药物的抗性机制：EGFR抗体西妥昔单抗(cetuximab)及帕尼单抗(panitumumab))及EGFR酪氨酸激酶抑制剂奥希替尼(osimertinib)。对于致癌的RAS突变体，GAP活性被削弱或大大降低，导致永久性激活，这是致癌的RAS信号传导基础。由于GTP对它的结合位点具有皮摩尔亲和力，缺乏其他明确定义的口袋，以及RAS与GEF、GAP和效应子通过扩展的和平坦的蛋白质
‑
蛋白质相互作用表面相互作用，因此直接抑制RAS已证明是极具挑战性和难以成药的。因此，通过靶向上游鸟嘌呤核苷酸交换因子蛋白SOS，抑制RAS的激活可能会有新的希望。
[0004]SOS存在两个人类同种型，即SOS1和SOS2，但大多数研究都集中在SOS1上。人SOS1包括1333个氨基酸(15kDa),由N端结构域、Dbl同源性(DH)结构域、pleckstrin同源性(PH)结构域，包括Ras交换子基序(Rem)结构域和Cdc25结构域以及C端区域。其中，PH、Rem和Cdc25为SOS
cat
核心催化结构域的组分。
[0005]在过去的几十年中，RAS家族蛋白
‑
SOS1蛋白相互作用获得了越来越多的认可。另外最近，已经进行研究将合理设计和筛选平台组合以鉴定对SOS1的小分子抑制剂，即与SOS1结合并且抑制与RAS家族蛋白的蛋白
‑
蛋白相互作用的化合物。如CN110167928/CN111372932以及WO2018172250/WO2019201848，描述了喹唑啉及其类似物的SOS1抑制剂。
[0006]尽管已公开了一些SOS1抑制剂小分子，但目前还没有SOS1抑制剂开发上市，因此开发新的具有上市潜力的，具有更好药效、药代结果的化合物仍是迫切需要的。本专利技术设计了系列具有通式所示的新结构的化合物，并发现具有此类结构的化合物呈现出优异的效果和作用，对SOS1抑制剂的开发具有积极意义。

技术实现思路

[0007]本专利技术的目的在于提供一种作为SOS1抑制剂的具有全新结构的化合物、其化合物的制备方法及其治疗由SOS1介导的疾病方面的用途。
[0008]本专利技术的第一方面，提供了一种如下式(I)所示的化合物，或其互变异构体、立体异构体、光学异构体、水合物、溶剂化物、同位素衍生物、前药或其药学上可接受的盐，
[0009][0010]其中，
[0011]表示单键或双键，和不同时为双键，和不同时为双键；
[0012]当为单键时，X选自C(R
A
)(R
A
)、NR
A
、O、S；当为双键时，X选自CR
A
、N；
[0013]R
A
每次出现独立地选自氢、C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C3‑
10
环烷基、C6‑
10
芳基、3
‑
10元杂环基、
‑
C(O)
‑
C1‑6烷基、
‑
C(O)
‑
C3‑
10
环烷基、
‑
C(O)
‑3‑
10元杂环基、
‑
C1‑6烷基
‑
C(O)
‑
C1‑6烷基、
‑
C1‑6烷基C(O)
‑
C3‑
10
环烷基、
‑
C1‑6烷基C(O)
‑3‑
10元杂环基和5
‑
10元杂芳基；其中所述C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C3‑
10
环烷基、C6‑
10
芳基、3
‑
10元杂环基、
‑
C(O)
‑
C1‑6烷基、
‑
C(O)
‑
C3‑
10
环烷基、
‑
C(O)
‑3‑
10元杂环基、
‑
C1‑6烷基
‑
C(O)
‑
C1‑6烷基、
‑
C1‑6烷基C(O)
‑
C3‑
10
环烷基、
‑
C1‑6烷基C(O)
‑3‑
10元杂环基和5
‑
10元杂芳基均任选地被一个或多个相同或不同的R
a1
取代；
[0014]R
a1
每次出现各自独立地选自
‑
OR
c
、
‑
NR
c
R
c
、卤素、
‑
CN、
‑
C(O)R
c
、
‑
C(O)OR
c
、
‑
C(O)NR
c
R
c
、
‑
S(O)2R
c
、
‑
S(O)2NR
c
R
c
、
‑
NHC(O)R
c
、
‑
N(C1‑4烷基)C(O)R
c
、氧代基、C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C3‑
10
环烷基、C6‑
10
芳基、3
‑
10元杂环基和5
‑
10元杂芳基，其中所述C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C3‑
10
环烷基、C6‑
10
芳基、3
‑
10元杂环基和5
‑
10元杂芳基任选地被一个或多个相同或不同的R
...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种如式(I)所示化合物，或其互变异构体、立体异构体、光学异构体、水合物、溶剂化物、同位素衍生物、前药或其药学上可接受的盐，其具有如下结构：其中，表示单键或双键，和不同时为双键，和不同时为双键；当为单键时，X选自C(R
A
)(R
A
)、NR
A
、O、S；当为双键时，X选自CR
A
、N；R
A
每次出现独立地选自氢、C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C3‑
10
环烷基、C6‑
10
芳基、3
‑
10元杂环基、
‑
C(O)
‑
C1‑6烷基、
‑
C(O)
‑
C3‑
10
环烷基、
‑
C(O)
‑3‑
10元杂环基、
‑
C1‑6烷基
‑
C(O)
‑
C1‑6烷基、
‑
C1‑6烷基C(O)
‑
C3‑
10
环烷基、
‑
C1‑6烷基C(O)
‑3‑
10元杂环基和5
‑
10元杂芳基；其中所述C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C3‑
10
环烷基、C6‑
10
芳基、3
‑
10元杂环基、
‑
C(O)
‑
C1‑6烷基、
‑
C(O)
‑
C3‑
10
环烷基、
‑
C(O)
‑3‑
10元杂环基、
‑
C1‑6烷基
‑
C(O)
‑
C1‑6烷基、
‑
C1‑6烷基C(O)
‑
C3‑
10
环烷基、
‑
C1‑6烷基C(O)
‑3‑
10元杂环基和5
‑
10元杂芳基任选地被一个或多个相同或不同的R
a1
取代；R
a1
每次出现各自独立地选自
‑
OR
c
、
‑
NR
c
R
c
、卤素、
‑
CN、
‑
C(O)R
c
、
‑
C(O)OR
c
、
‑
C(O)NR
c
R
c
、
‑
S(O)2R
c
、
‑
S(O)2NR
c
R
c
、
‑
NHC(O)R
c
、
‑
N(C1‑4烷基)C(O)R
c
、氧代基、C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C3‑
10
环烷基、C6‑
10
芳基、3
‑
10元杂环基和5
‑
10元杂芳基，其中所述C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C3‑
10
环烷基、C6‑
10
芳基、3
‑
10元杂环基和5
‑
10元杂芳基任选地被一个或多个相同或不同的R
c
取代；R
c
每次出现各自独立地选自氢、C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C3‑
10
环烷基、C6‑
10
芳基、3
‑
10元杂环基和5
‑
10元杂芳基；当为单键时，Y选自C1‑6烷基；当为双键时，Y选自O、S；当为单键时，Z选自C、N、O、S，当Z选自O、S时，R2不存在；当为双键时，Z选自C和N，当Z选自N时，R2不存在；当为双键时，R1是O；当为单键时，R1选自
‑
O
‑
R
B
，被任选取代的C2‑4烷基、C2‑4烯基、C3‑
12
碳环基、C6‑
10
芳基、3
‑
12元杂环基和5
‑
10元杂芳基；其中，当为单键，且R1选自
‑
O
‑
R
B
时，R
B
选自C1‑6烷基、C3‑
10
环烷基和3
‑
10元杂环基，其中所述C1‑6烷基、C3‑
10
环烷基和3
‑
10元杂环基任选地被一个或多个相同或不同的R
b1
取代；R
b1
每次出现各自独立地选自
‑
OR
c1
、
‑
NR
c1
R
c1
、卤素、
‑
CN、
‑
C(O)R
c1
、
‑
C(O)OR
c1
、
‑
C(O)NR
c1
R
c1
、
‑
S(O)2R
c1
、
‑
S(O)2NR
c1
R
c1
、
‑
NHC(O)R
c1
、
‑
N(C1‑4烷基)C(O)R
c1
、氧代基、C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C3‑
10
环烷基、C6‑
10
芳基、3
‑
10元杂环基和5
‑
10元杂芳基，其中所述C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C3‑
10
环烷基、C6‑
10
芳基、3
‑
10元杂环基和5
‑
10元杂芳基均任选地被一个或多个相同或不同的R
c1
取代；R
c1
每次出现各自独立地选自氢、C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C3‑
10
环烷基、C6‑
10
芳基、3
‑
10元杂环基和5
‑
10元杂芳基；或者，当为单键，且R1选自C3‑
12
碳环基、C6‑
10
芳基、3
‑
12元杂环基和5
‑
10元杂芳基时，所述C3‑
12
碳环基、C6‑
10
芳基、3
‑
12元杂环基和5
‑
10元杂芳基任选地被一个或多个相同或不同的R
a2
取代；R
a2
每次出现独立地选自
‑
OR
c2
、
‑
C1‑4烷基
‑
OH、
‑
NR
c2
R
c2
、卤素、
‑
CN、
‑
C(O)R
c2
、
‑
C(O)OR
c2
、
‑
C0‑4烷基C(O)NR
c2
R
c2
、
‑
OC(O)R
c2
、
‑
S(O)2R
c2
、
‑
S(O)2NR
c2
R
c2
、
‑
NHC(O)R
c2
、
‑
N(C1‑4烷基)C(O)R
c2
、
‑
NHC(O)OR
c2
、氧代基、二价取代基＝NH、C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C3‑
10
环烷基、C6‑
10
芳基、3
‑
10元杂环基和5
‑
10元杂芳基，其中所述C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C3‑
10
环烷基、C6‑
10
芳基、3
‑
10元杂环基和5
‑
10元杂芳基任选地被一个或多个相同或不同的R
c2
取代；R
c2
每次出现独立地选自氢、C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C3‑
10
环烷基、C6‑
10
芳基、3
‑
10元杂环基和5
‑
10元杂芳基；或者，当为单键，且R1选自C2‑4烷基和C2‑4烯基时，所述C2‑4烷基和C2‑4烯基任选地被一个或多个R
b2
取代；R
b2
每次出现独立地选自
‑
C(O)R
c3
、
‑
C(O)OR
c3
、
‑
C(O)NR
c3
R
c3
、
‑
C(O)NHOR
c3
和
‑
C(O)N(C1‑4烷基)
‑
OR
c3
；R
c3
每次出现独立地选自氢、C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C3‑
10
环烷基、C6‑
10
芳基、3
‑
10元杂环基和5
‑
10元杂芳基；R2选自氢、C1‑6烷基、
‑
O
‑
C1‑4烷基、
‑
NH2、
‑
NH(C1‑4烷基)、
‑
N(C1‑4烷基)(C1‑4烷基)和卤素；R3选自氢、C1‑4烷基、C1‑4卤代烷基、
‑
O
‑
C1‑4烷基、
‑
NH2、
‑
NH(C1‑4烷基)、
‑
N(C1‑4烷基)(C1‑4烷基)和卤素；环A选自C4‑
12
环烷基、4
‑
12元杂环基、C6‑
10
芳基、5
‑
12元杂芳基；R4每次出现分别独立地为选自氢、
‑
NH2、C1‑4烷基、卤素、C1‑4卤代烷基、
‑
O
‑
C1‑4烷基、
‑
O
‑
C1‑4卤代烷基、C3‑6环烷基、C6‑
10
芳基、5
‑
10元杂芳基、3
‑
6元杂环基、
‑
O
‑
C3‑6环烷基、
‑
O
‑
C6‑
10
芳基、
‑
O
‑5‑
10元杂芳基、
‑
O
‑3‑
6元杂环基、
‑
O
‑
CH2‑
C3‑6环烷基、
‑
O
‑
CH2‑
C6‑
10
芳基、
‑
O
‑
CH2‑5‑
10元杂芳基、
‑
O
‑
CH2‑3‑
6元杂环基、
‑
CH＝CH
‑
C3‑6环烷基、
‑
CH＝CH
‑
C6‑
10
芳基、
‑
CH＝CH
‑5‑
10元杂芳基、
‑
CH＝CH
‑3‑
6元杂环基、
‑
CH＝CH
‑
CH2‑
C3‑6环烷基、
‑
CH＝CH
‑
CH2‑
C6‑
10
芳基、
‑
CH＝CH
‑
CH2‑5‑
10元杂芳基、
‑
CH＝CH
‑
CH2‑3‑
6元杂环基、
‑
SO2‑
C1‑4烷基，其中C1‑4烷基、C1‑4卤代烷基、C3‑6环烷基、C6‑
10
芳基、5
‑
10元杂芳基、3
‑
6元杂环基、
‑
O
‑
C3‑6环烷基、
‑
O
‑
C6‑
10
芳基、
‑
O
‑5‑
10元杂芳基、
‑
O
‑3‑
6元杂环基、
‑
O
‑
CH2‑
C3‑6环烷基、
‑
O
‑
CH2‑
C6‑
10
芳基、
‑
O
‑
CH2‑5‑
10元杂芳基、
‑
O
‑
CH2‑3‑
6元杂环基、
‑
CH＝CH
‑
C3‑6环烷基、
‑
CH＝CH
‑
C6‑
10
芳基、
‑
CH＝CH
‑5‑
10元杂芳基、
‑
CH＝CH
‑3‑
6元杂环基、
‑
CH＝CH
‑
CH2‑
C3‑6环烷基、
‑
CH＝CH
‑
CH2‑
C6‑
10
芳基、
‑
CH＝CH
‑
CH2‑5‑
10元杂芳基、
‑
CH＝CH
‑
CH2‑3‑
6元杂环基的基团，所述基团任选被一个或多个相同或不同的选自羟基、氧代基、C1‑6烷基、氨基、氰基、硝基、卤素、
‑
C1‑4烷基
‑
NH2、
‑
C1‑4烷基
‑
NH
‑
C1‑4烷基、
‑
C1‑4烷基
‑
N
‑
(C1‑4烷基)(C1‑4烷基)、C2‑6烯基、C2‑6炔基的基团所取代；其中w＝0,1,2,3,4。2.根据权利要求1所述的化合物或其互变异构体、立体异构体、光学异构体、水合物、溶剂化物、同位素衍生物、前药或其药学上可接受的盐，其特征在于，为双键，Y选自O、S。3.根据权利要求1或2所述的化合物或其互变异构体、立体异构体、光学异构体、水合物、溶剂化物、同位素衍生物、前药或其药学上可接受的盐，其特征在于，当为单键，X选
自C(R
A
)(R
A
)、NR
A
、O、S；其中，R
A
选自氢、C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C3‑6环烷基、C6‑8芳基、3
‑
6元杂环基、
‑
C(O)
‑
C1‑6烷基、
‑
C(O)
‑
C4‑6环烷基、
‑
C(O)
‑3‑
6元杂环基、
‑
C1‑6烷基
‑
C(O)
‑
C1‑6烷基、
‑
C1‑6烷基
‑
C(O)
‑
C4‑6环烷基、
‑
C1‑6烷基
‑
C(O)
‑3‑
6元杂环基和5
‑
6元杂芳基；其中所述C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C3‑6环烷基、C6‑8芳基、3
‑
6元杂环基、
‑
C(O)
‑
C1‑6烷基、
‑
C(O)
‑
C4‑6环烷基、
‑
C(O)
‑3‑
6元杂环基、
‑

【专利技术属性】
技术研发人员：张朝再，胡继明，安会，滑新星，范丽雪，齐非，蒋春华，张颜，
申请(专利权)人：石药集团中奇制药技术石家庄有限公司，
类型：发明
国别省市：