本发明专利技术属于药物化学技术领域，具体涉及一种截断侧耳素衍生物及其应用。本发明专利技术要解决的技术问题是提供一类结构新颖的截短侧耳素衍生物，体内外展现出良好的抗菌活性，具有潜在的新药开发价值。本发明专利技术的技术方案是一种截断侧耳素衍生物，其结构为如式(I)所述的化合物及其立体异构体或其药学上可接受的盐。体内外抗菌活性测试表面具有喹唑啉酮类似物侧链的截短侧耳素衍生物显示较好的抑菌效果，对临床耐药菌株的抑制效果好于上市截短侧耳素类抗生素—延胡索酸泰妙菌素和盐酸沃尼妙林。这表明该类截短侧耳素衍生物可以作为潜在的新型抗菌药物治疗动物和人的局部或者全身性感染。抗菌药物治疗动物和人的局部或者全身性感染。抗菌药物治疗动物和人的局部或者全身性感染。
【技术实现步骤摘要】
一种截短侧耳素衍生物及其应用
[0001]本专利技术属于药物化学
，具体涉及一种截断侧耳素衍生物及其应用。
技术介绍
[0002]抗生素在治疗细菌感染疾病方面具有重大作用，但是随之而来的细菌耐药性问题让人类和动物面临药物匮乏的局面。开发具有新作用机制的新型抗菌药物是当前治疗“超级细菌”感染的重要途径。2010～2018年,美国FDA共计批准了8种抗生素新药：头孢洛林、奥利万星、达巴万星、泰地唑利、头孢洛赞/他唑巴坦、头孢他啶/阿维巴坦、地拉氟星和美罗培南/法硼巴坦复方——这些新药都是由已知抗菌药物衍生而来或者是与上市药物的组合物。由此可见，随着新药研发进程日益缓慢、细菌耐药性逐渐加强等问题的凸显，针对已有抗菌药物开展结构修饰以期获得抗菌效果更好、抗菌谱更广的新型抗菌药物成为了当前制药企业的一个常规选择。
[0003]截短侧耳素作为一种结构非常独特的三环二萜类天然产物，表现出良好的抗革兰氏阳性菌活性。截至目前，全球共有4种截短侧耳素类抗生素上市，分别是兽用专用药物延胡索酸泰妙菌素(Tiamulin)和盐酸沃尼妙林(Valnemulin)以及人用药物瑞他莫林(Retapamulin)和拉菲秒林(Lefamulin)。与基于同一母核结构开发的磺胺类、氟喹诺酮类、β
‑
内酰胺类和噁唑啉酮类抗菌药物相比，截短侧耳素类抗生素的研发比较缓慢。
[0004]药理学研究表明截短侧耳素通过与细菌50s核糖体亚基23s RNA的肽基转移酶中心(PTC)的V区结合而抑制细菌蛋白质的合成。有趣的是，截短侧耳素结构分子中C14上的侧链，能够深入核糖体亚基的疏水基团内部，提高其抗菌活性。同时，截短侧耳素不与哺乳动物细胞核糖体发生相互作用，也不干扰真核细胞中的蛋白质合成。巧妙的作用机制、独特的化学结构以及其C14侧链易于修饰等特点使得对截短侧耳素进行深入研究具有重要意义。
技术实现思路
[0005]本专利技术要解决的技术问题是提供一类结构新颖的截短侧耳素衍生物，体内外展现出良好的抗菌活性，具有潜在的新药开发价值。
[0006]本专利技术的技术方案是一种截断侧耳素衍生物，其结构为如式(I)所述的化合物及其立体异构体或其药学上可接受的盐，
[0007][0008]其中，X选自S、亚甲基巯基、4
‑
巯基哌啶基、2
‑
氨基乙硫醇基、哌嗪基、1
‑
亚甲基哌嗪基或1
‑
甲酰基哌嗪基；4
‑
巯基哌啶基的哌啶环或哌嗪基、1
‑
亚甲基哌嗪基、1
‑
甲酰基哌嗪基的哌嗪环上还存在0～5个取代基，取代基为H、F、Cl、Br、CN、OH、NH2、NO2、CF3、OCF3、C1‑4烷
基或C1‑4烷氧基；
[0009]A环选自环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述的环烷基、芳基或杂芳基上存在0～5个取代基，取代基为H、F、Cl、Br、CN、OH、NH2、NO2、CF3、OCF3、C
1 4
烷基或C
1 4
；
[0010]R选自H、C1‑4烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述的环烷基、芳基、杂芳基上存在0～5个取代基，取代基为H、F、Cl、Br、CN、OH、NH2、NO2、CF3、OCF3、C
1 4
烷基或C
1 4
烷氧基；
[0011]所述环烷基是指3～10个环碳原子的单环或二环烃基，即C3‑
10
环烷基，二环烃基为由具有两个共有原子的两个饱和碳环组成的环烷基部分；
[0012]所述杂环基是指3～12个环原子的C2‑
11
‑
杂环基；且为饱和或部分饱和的单环或二环体系，环原子中的1、2或3个是选自由N、0和S组成的组中的杂原子，剩余环原子是碳；二环杂环基是指由具有两个共有环原子的两个环组成的杂环，分隔两个环的桥是单键或者一个或两个环原子的链，或，两个环经由一个共有环原子连接螺环。
[0013]所述芳基是指单环、二环或三环碳环体系，且至少一个环是芳族的，整体为6～14个环成员的C6‑
14
‑
芳基；
[0014]所述杂芳基是指一价或多价的单环、二环或三环体系，且至少一个环是芳族的，含有1～4个杂原子，整体为含有5～12个环成员的C5‑
11
‑
杂芳基；所述杂原子为O、S或N；
[0015]所述C1‑4烷基是指具有1～4个碳原子的饱和的直链或支链烃基；
[0016]所述C1‑4烷氧基是指总共具有1～4个碳原子通过氧原子与分子的其余部分相连的烷氧基。
[0017]进一步的，所述环烷基是3～8个环碳原子的饱和单环烃基，即C3‑8‑
环烷基。
[0018]进一步的，所述环烷基是3～6个环碳原子的单环烃基，即C3‑6‑
环烷基。
[0019]进一步的，所述环烷基选自环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基。
[0020]其中，所述杂环基是指3～10个环原子的C3‑9‑
杂环基。
[0021]其中，所述杂环基是指3～6个环原子的C3‑5‑
杂环基，。
[0022]其中，所述杂环基选自氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢
‑
噻吩基、吡唑烷基、咪唑烷基、嗯唑烷基、异嗯唑烷基、噻唑烷基、哌啶基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌嗪基、吗啉基或硫代吗啉基。
[0023]进一步的，所述芳基为6～12个环成员的C6‑
12
‑
芳基。
[0024]进一步的，所述芳基为6～10个环成员的C6‑
10
‑
芳基。
[0025]进一步的，所述芳基为苯基、萘基、茚满基或蒽基。
[0026]具体的，所述杂芳基为5～10个环成员的C5‑9‑
杂芳基。
[0027]具体的，所述杂芳基选自吡啶基、吡咯基、噻吩基、呋喃基、吲哚基或喹啉基。
[0028]其中，所述C1‑4烷基选自甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基。
[0029]进一步的，所述C1‑4烷氧基选自甲氧基、乙氧基、丙氧基或叔丁氧基。
[0030]特别的，所述药学可接受的盐为酸与化合物(I)中的含孤对电子的氮形成的盐；所述酸选自盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸、甲磺酸、三氟乙酸、酒石酸、乳酸、马来酸、富马酸、苹果酸或柠檬酸。
[0031]优选的，式(I)化合物选自化合物(I
‑
a)、(I
‑
b)、(I
‑
c)或(I
‑
d)
[0032][0033]特别的，所述的式(I)化合物为式1～9中任一个
[0034][0035]本专利技术还提供了所述截断侧耳素衍生物在制备抗菌素药物中的用途。
[0036]本专利技术还提供了所述截断侧耳素衍生物在制备抗革兰氏本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
1.一种截断侧耳素衍生物，其特征在于，其结构为如式(I)所述的化合物及其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中，X选自S、亚甲基巯基、4
‑
巯基哌啶基、2
‑
氨基乙硫醇基、哌嗪基、1
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亚甲基哌嗪基或1
‑
甲酰基哌嗪基；4
‑
巯基哌啶基的哌啶环或哌嗪基、1
‑
亚甲基哌嗪基、1
‑
甲酰基哌嗪基的哌嗪环上还存在0～5个取代基，取代基为H、F、Cl、Br、CN、OH、NH2、NO2、CF3、OCF3、C1‑4烷基或C1‑4烷氧基；A环选自环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述的环烷基、芳基或杂芳基上存在0～5个取代基，取代基为H、F、Cl、Br、CN、OH、NH2、NO2、CF3、OCF3、C
1 4
烷基或C
1 4
；R选自H、C1‑4烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述的环烷基、芳基、杂芳基上存在0～5个取代基，取代基为H、F、Cl、Br、CN、OH、NH2、NO2、CF3、OCF3、C
1 4
烷基或C
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烷氧基；所述环烷基是指3～10个环碳原子的单环或二环烃基，即C3‑
10
环烷基，二环烃基为由具有两个共有原子的两个饱和碳环组成的环烷基部分；所述杂环基是指3～12个环原子的C2‑
11
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杂环基；且为饱和或部分饱和的单环或二环体系，环原子中的1、2或3个是选自由N、0和S组成的组中的杂原子，剩余环原子是碳；二环杂环基是指由具有两个共有环原子的两个环组成的杂环，分隔两个环的桥是单键或者一个或两个环原子的链，或，两个环经由一个共有环原子连接螺环。所述芳基是指单环、二环或三环碳环体系，且至少一个环是芳族的，整体为6～14个环成员的C6‑
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芳基；所述杂芳基是指一价或多价的单环、二环或三环体系，且至少一个环是芳族的，含有1～...
【专利技术属性】
技术研发人员：李成洪，邓余，伍涛，闫志强，
申请(专利权)人：重庆市畜牧科学院，
类型：发明
国别省市：
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