针对鱼鳞病的抗白介素36受体（IL-36R）疗法制造技术

本发明专利技术涉及用白介素36(IL

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】针对鱼鳞病的抗白介素36受体(IL
‑
36R)疗法
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本专利申请要求于2020年7月30日提交的美国临时专利申请63/058,938的权益，所述美国临时申请通过引用整体并入本文。
[0003]通过引用并入以电子方式提交的材料
[0004]通过引用整体并入本文的是与此同时提交并且标识如下的计算机可读核苷酸/氨基酸序列表：76,939字节的ASCII(文本)文件，命名为“754349_ST25.TXT”，创建于2021年7月26日。

技术介绍

[0005]鱼鳞病是一个罕见的终身遗传性病症家族，所述遗传性病症包括至少20种不同亚型。据报道，超过50个基因的突变导致鱼鳞病，其影响许多细胞功能(包括DNA修复、脂质生物合成、粘附和脱屑)以及其它通路。(Marukian,《F1000研究(F1000Research)》,5(《F1000同行评议(F1000 Faculty Rev)》):1497(2016))。然而，鱼鳞病全部具有全身或局部鳞屑、红斑和潜在皮肤炎症的特性。这些特性被认为是对所有形式的鱼鳞病中表现出的较差表皮屏障的补偿性应答，所述补偿性应答通过经表皮失水(TEWL)的增加证明。患有鱼鳞病的成人和儿童可能会经历与皮肤增厚相关的高度可见和毁容的皮肤改变、瘙痒和功能限制，这最终导致较差的生活质量。
[0006]目前没有已知的治愈鱼鳞病的方法。疗法仅限于剥落由病症引起的厚鳞屑的润肤剂和药剂，如角质剥脱剂和类视黄醇。虽然口服类视黄醇被认为是去除鳞屑的有效治疗方法，但其往往会增加受试者的鱼鳞病相关的皮肤炎症，并且充满潜在的副作用。此外，口服类视黄醇不是一种基于发病机制的疗法(即，通路特异性疗法)，所述基于发病机制的疗法通常具有治疗、安全和成本相关的优势。
[0007]对于鱼鳞病的有效治疗，仍然存在显著的未满足的医学需求。

技术实现思路

[0008]在一实施方式中，本专利技术提供了一种通过以下治疗受试者的鱼鳞病的方法：抑制所述受试者的白介素36(IL
‑
36)信号传导，由此治疗所述鱼鳞病。
[0009]另外的实施方式提供了一种选择用IL
‑
36通路抑制剂治疗的患有鱼鳞病的受试者的方法，所述方法可以任选地与本文提供的治疗受试者的鱼鳞病的方法结合使用。一方面，所述方法包括：在抑制所述受试者的IL
‑
36信号传导之前和之后，比较来自所述受试者的皮肤样品中的IL
‑
36细胞因子、IL
‑
36R或编码其的mRNA中的至少一种的表达；以及当在抑制IL
‑
36信号传导之后在来自所述受试者的所述皮肤样品中观察到IL
‑
36细胞因子、IL
‑
36R或编码其的mRNA中的至少一种的表达与在抑制IL
‑
36信号传导之前来自所述受试者的所述样品的表达相比降低时，选择所述受试者进行治疗。
[0010]在另外的实施方式中，本专利技术提供了用于本专利技术的方法的IL
‑
36通路抑制剂，例如，IL
‑
36受体(IL
‑
36R)结合剂，以及包含其的组合物。本专利技术的这些和其它方面对于阅读
详细描述的技术人员来说将是显而易见的。
附图说明
[0011]图1A示出了两个条形图，所述条形图描绘了与对照相比，患有鱼鳞病(即，内瑟顿综合征(Netherton syndrome)、板层状鱼鳞病、先天性鱼鳞病样红皮病、表皮松解性鱼鳞病和纸屑鱼鳞病)的患者的皮肤活检中IL
‑
36α的基因表达。
[0012]图1B示出了两个条形图，所述条形图描绘了与对照相比，患有鱼鳞病(即，内瑟顿综合征、板层状鱼鳞病、先天性鱼鳞病样红皮病、表皮松解性鱼鳞病和纸屑鱼鳞病)的患者的皮肤活检中IL
‑
36β的基因表达。
[0013]图1C示出了两个条形图，所述条形图描绘了与对照相比，患有鱼鳞病(即，内瑟顿综合征、板层状鱼鳞病、先天性鱼鳞病样红皮病、表皮松解性鱼鳞病和纸屑鱼鳞病)的患者的皮肤活检中IL
‑
36γ的基因表达。
[0014]图1D示出了两个条形图，所述条形图描绘了与对照相比，患有鱼鳞病(即，内瑟顿综合征、板层状鱼鳞病、先天性鱼鳞病样红皮病、表皮松解性鱼鳞病和纸屑鱼鳞病)的患者的皮肤活检中IL
‑
RN的基因表达。
[0015]图2A示出了使用免疫组织化学(IHC)的患有鱼鳞病的患者的皮肤活检中IL
‑
36R的蛋白质表达。
[0016]图2B示出了使用IHC的对照患者(即，未患鱼鳞病的患者)的皮肤活检中IL
‑
36R的蛋白质表达。
具体实施方式
[0017]本文提供了一种治疗受试者的鱼鳞病的方法，所述方法包括抑制所述受试者的IL
‑
36信号传导，由此治疗所述鱼鳞病。抑制IL
‑
36信号传导可以通过任何合适的方法实现，如通过防止IL
‑
36受体(IL
‑
36R)与一种或多种(或全部)IL
‑
36细胞因子(例如，IL
‑
36α、IL
‑
36β和/或IL
‑
36γ)结合。
[0018]IL
‑
36细胞因子IL
‑
36α、IL
‑
36β和IL
‑
36γ(以前为IL
‑
1F6、IL
‑
1F8和IL
‑
1F9)是白介素
‑
1(IL
‑
1)家族成员，其与IL
‑
1R家族的受体IL
‑
36R(以前为IL
‑
1Rrp2或IL
‑
1RL2)结合，并且使用IL
‑
1受体辅助蛋白(IL
‑
1RAcP)作为辅助受体来刺激与由IL
‑
1诱导的细胞内信号类似的细胞内信号(Towne等人,《生物化学杂志(J.Biol.Chem.)》,279(14):13677
‑
13688(2004))。IL
‑
1F5是IL
‑
1家族成员，其已被证明作为IL
‑
36R的拮抗剂，并且现在被称为IL
‑
36Ra(Dinarello等人,《自然免疫学(Nat.Immunol.)》,11(11):973(2010))。
[0019]实施方式的方法中描述的鱼鳞病可以是鱼鳞病的任何亚型，无论基因型或表型如何。在一些实施方式中，鱼鳞病可能与皮肤中的Th17活化和/或随后由IL
‑
17和TNF
‑
α协同诱导的IL
‑
...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种治疗受试者的鱼鳞病的方法，所述方法包括抑制所述受试者的IL
‑
36信号传导，由此治疗所述鱼鳞病。2.根据权利要求1所述的方法，其中所述鱼鳞病选自先天性鱼鳞病样红皮病、板层状鱼鳞病、表皮松解性鱼鳞病、内瑟顿综合征和纸屑鱼鳞病。3.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述受试者是哺乳动物。4.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其中所述哺乳动物是人。5.根据权利要求1至4中任一项所述的方法，其中所述受试者的白介素
‑
36(IL
‑
36)细胞因子、白介素
‑
36受体(IL
‑
36R)或编码其的mRNA中的至少一种的皮肤表达增加。6.根据权利要求5所述的方法，其中所述IL
‑
36细胞因子是IL
‑
36α、IL
‑
36β或IL
‑
36γ。7.根据权利要求1至6中任一项所述的方法，其中通过向所述受试者施用IL
‑
36通路抑制剂，任选地IL
‑
36R结合剂来抑制IL
‑
36信号传导。8.根据权利要求7所述的方法，其中所述IL
‑
36R结合剂包括免疫球蛋白重链多肽和免疫球蛋白轻链多肽，其中所述免疫球蛋白重链多肽包括：Gln Val Gln Xaa1 Xaa2 Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala Ser Val Lys Val SerCys Lys Ala Ser Gly Phe Thr Phe Thr Ser Tyr Asp Ile Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro GlyGln Xaa3 Leu Glu Trp Met Gly Trp Ile Tyr Pro Gly Asp Xaa4 Ser Thr Lys Tyr Asn Glu LysPhe Lys Gly Arg Val Thr Ile Thr Xaa5 Asp Xaa6 Ser Ala Xaa7 Thr Ala Tyr Met Glu LeuXaa8 Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Xaa9 Cys Thr Arg Ser Phe Tyr Thr MetAsp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser(SEQ ID NO:56)，其中(a)Xaa1是亮氨酸(Leu)或苯丙氨酸(Phe)；(b)Xaa2是缬氨酸(Val)、甲硫氨酸(Met)或亮氨酸(Leu)；(c)Xaa3是精氨酸(Arg)或甘氨酸(Gly)；(d)Xaa4是甘氨酸(Gly)、丝氨酸(Ser)或丙氨酸(Ala)；(e)Xaa5是精氨酸(Arg)或丙氨酸(Ala)；(f)Xaa6是苏氨酸(Thr)或赖氨酸(Lys)；(g)Xaa7是丝氨酸(Ser)或天冬酰胺(Asn)；(h)Xaa8是丝氨酸(Ser)或丙氨酸(Ala)；并且(i)Xaa9是酪氨酸(Tyr)或苯丙氨酸(Phe)；或者Gln Val Gln Xaa1 Xaa2 Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Thr Phe Thr Ser Tyr Asp Ile Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Xaa3 Leu Glu Trp Met Gly Trp Ile Tyr Pro Gly Asp Xaa4 Ser Thr Lys Tyr Asn Glu Lys Phe Lys Gly Arg Val Thr Ile Thr Xaa5 Asp Xaa6 Ser Ala Ser Thr Ala Tyr Met Glu Leu Xaa7 Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Xaa8 Cys Thr Arg Ser Phe Tyr Thr Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser(SEQ ID NO:1)，其中：(a)Xaa1是亮氨酸(Leu)或苯丙氨酸(Phe)；
(b)Xaa2是缬氨酸(Val)、甲硫氨酸(Met)或亮氨酸(Leu)；(c)Xaa3是精氨酸(Arg)或甘氨酸(Gly)；(d)Xaa4是甘氨酸(Gly)、丝氨酸(Ser)或丙氨酸(Ala)；(e)Xaa5是精氨酸(Arg)或丙氨酸(Ala)；(f)Xaa6是苏氨酸(Thr)或赖氨酸(Lys)；(g)Xaa7是丝氨酸(Ser)或丙氨酸(Ala)；并且(h)Xaa8是酪氨酸(Tyr)或苯丙氨酸(Phe)；或者Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr Xaa1 Met Xaa2 Trp Val Arg Gln Ala Pro Xaa3Gln Gly Leu Glu Trp Met Gly Met Phe Xaa4 Pro Xaa5 Xaa6 Xaa7 Val Thr Arg Leu Asn Gln Lys Phe Lys Asp Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Thr Thr Ser Met Ile Ile Gly Gly Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser(SEQ ID NO:15)，其中(a)Xaa1是色氨酸(Trp)或酪氨酸(Tyr)；(b)Xaa2是组氨酸(His)、天冬酰胺(Asn)或酪氨酸(Tyr)；(c)Xaa3是甘氨酸(Gly)或精氨酸(Arg)；(d)Xaa4是天冬氨酸(Asp)、谷氨酸(Glu)或组氨酸(His)；(e)Xaa5是丝氨酸(Ser)、苏氨酸(Thr)或酪氨酸(Tyr)；(f)Xaa6是天冬酰胺(Asn)或甘氨酸(Gly)；并且(g)Xaa7是丝氨酸(Ser)、丙氨酸(Ala)或天冬氨酸(Asp)；或者Xaa1 Xaa2 Gln Xaa3 Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gln Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Xaa4 Xaa5 Tyr Ser Ile Thr Xaa6 Asp Phe Ala Trp Asn Trp Ile Arg Gln Xaa7 Pro Gly Xaa8 Xaa9 Leu Glu Trp Ile Gly Tyr Ile Ser Tyr Ser Gly Asp Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Ser Arg Val Thr Ile Xaa10 Xaa11 Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Xaa12 Tyr Xaa13 Cys Ala Ile Arg Gly Pro Tyr Ser Phe Thr Tyr Trp...

【专利技术属性】
技术研发人员：A，
申请(专利权)人：安奈普泰斯生物有限公司，
类型：发明
国别省市：