PD-1激动剂和其使用方法技术

提供了一种包含免疫球蛋白重链多肽和免疫球蛋白轻链多肽的PD

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】PD
‑
1激动剂和其使用方法
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本专利申请要求2019年6月5日提交的美国临时专利申请62/857,699；2019年6月18日提交的美国临时专利申请62/863,193；以及2020年2月28日提交的美国临时专利申请62/983,512的优先权，所述申请的全部公开内容特此以引用的方式并入本文中。

技术介绍

[0003]程序性死亡1(PD
‑
1)(也称为程序性细胞死亡1)是一种268个氨基酸的I型跨膜蛋白，最初通过经历细胞凋亡的小鼠T细胞系的消减杂交(subtractive hybridization)鉴别(Ishida等人,《欧洲分子生物学杂志(Embo J.)》,11:3887
‑
95(1992))。PD
‑
1是CD28/CTLA
‑
4家族T细胞调节子的成员，且据报道在激活的T细胞、B细胞和髓系细胞上表达(Greenwald等人,《免疫学年鉴(Annu.Rev.Immunol.)》,23:515
‑
548(2005)；和Sharpe等人,《自然
·
免疫学(Nat.Immunol.)》,8:239
‑
245(2007))。
[0004]已鉴别出PD
‑
1的两种配体，PD配体1(PD
‑
L1)和PD配体2(PD
‑
L2)，其均属于B7蛋白质超家族(Greenwald等人,前述)。PD
‑
L1在多种细胞类型中表达，包括肺、心脏、胸腺、脾和肾细胞(参见例如Freeman等人,《实验医学杂志(J.Exp.Med.)》,192(7):1027
‑
1034(2000)；和Yamazaki等人,《免疫学杂志(J.Immunol.)》,169(10):5538
‑
5545(2002))。PD
‑
L1表达响应于脂多糖(LPS)和GM
‑
CSF处理在巨噬细胞和树突状细胞(DC)上上调，并且在通过T细胞和B细胞受体信号传导后在T细胞和B细胞上上调。PD
‑
L1还在多种鼠类和人肿瘤细胞系中表达(参见例如Iwai等人,《美国国家科学院院刊(Proc.Natl.Acad.Sci.USA)》,99(19):12293
‑
12297(2002)；和Blank等人,《癌症研究(Cancer Res.)》,64(3):1140
‑
1145(2004))。相比之下，PD
‑
L2展现更受限的表达模式，并且主要由抗原呈递细胞(例如树突状细胞和巨噬细胞)和一些肿瘤细胞系表达(参见例如Latchman等人,《自然
·
免疫学》,2(3):261
‑
238(2001))。
[0005]PD
‑
1负调节T细胞激活，并且此抑制性功能与细胞质结构域中的基于免疫受体酪氨酸的转换基序(immunoreceptor tyrosine
‑
based switch motif，ITSM)有关(参见例如Greenwald等人,前述；和Parry等人,《分子与细胞生物学(Mol.Cell.Biol.)》,25:9543
‑
9553(2005))。已发现PD
‑
L1诱导的PD
‑
1簇聚诱导SHP2磷酸酶的募集，所述磷酸酶优先使CD28去磷酸化，抑制T细胞功能(Hui等人,《科学(Science)》,355:1428
‑
1433(2017))。PD
‑
1缺乏可导致自身免疫。举例来说，已显示C57BL/6PD
‑
1基因敲除小鼠罹患狼疮样综合征(Nishimura等人,《免疫(Immunity)》,11:141
‑
1151(1999))。在人类中，PD
‑
1基因中的单核苷酸多态性与系统性红斑狼疮、1型糖尿病、类风湿性关节炎和多发性硬化症进展的较高发生率相关(参见例如Nielsen等人,《组织抗原(Tissue Antigens)》,62(6):492
‑
497(2003)；Bertsias等人,《关节炎与风湿病(Arthritis Rheum.)》,60(1):207
‑
218(2009)；Ni等人,《人类遗传学(Hum.Genet.)》,121(2):223
‑
232(2007)；Tahoori等人,《临床和实验风湿病学(Clin.Exp.Rheumatol.)》,29(5):763
‑
767(2011)；和Kroner等人,《神经病学年鉴(Ann.Neurol.)》,58(1):50
‑
57(2005))。
[0006]尽管最近在抑制PD
‑
1活性以治疗各种类型的癌症以及用于免疫增强(例如以治疗
稳定转染的CHO
‑
K1细胞结合的能力。
[0019]图7为描绘竞争分析的结果的图，其说明抗PD
‑
1抗体与PD
‑
L2
‑
Fc竞争与用人PD
‑
1稳定转染的CHO
‑
K1细胞结合的能力。
[0020]图8A为描绘使用2:1小珠与细胞比的基于小珠的CD4
+
T细胞激动剂分析中抗PD
‑
1抗体的激动剂活性性能的图。
[0021]图8B为描绘使用1:1小珠与细胞比的基于小珠的CD4
+
T细胞激动剂分析中抗PD
‑
1抗体的激动剂活性性能的图。
[0022]图9A为描绘使用4:1小珠与细胞比的基于小珠的CD4
+
T细胞激动剂分析中抗PD
‑
1抗体的激动剂活性性能的图。
[0023]图9B为描绘使用2:1小珠与细胞比的基于小珠的CD4
+
T细胞激动剂分析中抗PD
‑
1抗体的激动剂活性性能的图。
[0024]图9C为描绘使用1:1小珠与细胞比的基于小珠的CD4
+
T细胞激动剂分析中抗PD
‑
1抗体的激动剂活性性能的图。
[0025]图10A为描绘针对抗PD
‑
1抗体，基于小珠的CD4
+
T细胞激动剂分析中跨多个供体的IFNγ产生的平均抑制％的图。
[0026]图10B为提供抗PD
‑
1抗体的描述、IFNγ的抑制％和图10A中所包括的供体数量的图表。
[0027]图11A为描绘针对抗PD
‑
1抗体，基于小珠的CD4
+
T细胞激动剂分析中跨多个供体的IFNγ产生的本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种抗PD
‑
1结合剂，其包含免疫球蛋白重链可变区和免疫球蛋白轻链可变区，其中(a)所述免疫球蛋白重链可变区包含：包含SEQ ID NO:1的CDR1；包含SEQ ID NO:2的CDR2；以及包含SEQ ID NO:3的CDR3；并且所述免疫球蛋白轻链可变区包含包含SEQ ID NO:4的CDR1；包含SEQ ID NO:5的CDR2；以及包含SEQ ID NO:6的CDR3；(b)所述免疫球蛋白重链可变区与SEQ ID NO:24
‑
33中的任一者具有至少80％序列同一性，和/或包含SEQ ID NO:24
‑
33中的任一者的至少CDR区，并且所述免疫球蛋白轻链可变区与SEQ ID NO:34或35具有至少80％序列同一性，和/或包含SEQ ID NO:34或35中的任一者的至少CDR区；(c)所述免疫球蛋白重链可变区包含：包含SEQ ID NO:7的CDR1；包含SEQ ID NO:8的CDR2；以及包含SEQ ID NO:9的CDR3；并且所述免疫球蛋白轻链可变区包含包含SEQ ID NO:10的CDR1；包含SEQ ID NO:11的CDR2；以及包含SEQ ID NO:12的CDR3；或(d)所述免疫球蛋白重链可变区与SEQ ID NO:43
‑
47或61
‑
63中的任一者具有至少80％序列同一性，和/或包含SEQ ID NO:43
‑
47或61
‑
63中的任一者的至少CDR区，并且所述免疫球蛋白轻链可变区与SEQ ID NO:48
‑
50具有至少80％序列同一性，和/或包含SEQ ID NO:48
‑
50中的任一者的至少CDR区。2.根据权利要求1所述的抗PD
‑
1结合剂，其中所述免疫球蛋白重链可变区与SEQ ID NO:24
‑
33中的任一者具有至少90％序列同一性，和/或包含SEQ ID NO:24
‑
33中的任一者的至少CDR区。3.根据权利要求1所述的抗PD
‑
1结合剂，其包含如SEQ ID NO:24
‑
33中的任一者的免疫球蛋白重链可变区。4.根据权利要求1至3中任一项所述的抗PD
‑
1结合剂，其中所述免疫球蛋白轻链可变区与SEQ ID NO:34或35具有至少90％序列同一性，和/或包含SEQ ID NO:34或35中的任一者的至少CDR区。5.根据权利要求1至3中任一项所述的抗PD
‑
1结合剂，其包含如SEQ ID NO:34或35的免疫球蛋白轻链可变区。6.根据权利要求1所述的抗PD
‑
1结合剂，其中所述免疫球蛋白重链可变区包含：包含SEQ ID NO:1的CDR1；包含SEQ ID NO:2的CDR2；以及
包含SEQ ID NO:3的CDR3；并且所述免疫球蛋白轻链可变区包含包含SEQ ID NO:4的CDR1；包含SEQ ID NO:5的CDR2；以及包含SEQ ID NO:6的CDR3。7.根据权利要求6所述的抗PD
‑
1结合剂，其中所述免疫球蛋白重链可变区CDR1包含SEQ ID NO:13
‑
18中的任一者。8.根据权利要求6或7所述的抗PD
‑
1结合剂，其中所述免疫球蛋白重链可变区CDR3包含SEQ ID NO:19
‑
21中的任一者。9.根据权利要求5至8中任一项所述的抗PD
‑
1结合剂，其中所述免疫球蛋白轻链可变区CDR1包含SEQ ID NO:22或23。10.根据权利要求4所述的抗PD
‑
1结合剂，其中所述免疫球蛋白重链可变区包含：包含SEQ ID NO:15的CDR1；包含SEQ ID NO:2的CDR2；以及包含SEQ ID NO:20的CDR3；并且所述免疫球蛋白轻链可变区包含包含SEQ ID NO:23的CDR1；包含SEQ ID NO:5的CDR2；以及包含SEQ ID NO:6的CDR3；或其中所述免疫球蛋白重链可变区包含：包含SEQ ID NO:15的CDR1；包含SEQ ID NO:2的CDR2；以及包含SEQ ID NO:21的CDR3；并且所述免疫球蛋白轻链可变区包含包含SEQ ID NO:23的CDR1；包含SEQ ID NO:5的CDR2；以及包含SEQ ID NO:6的CDR3；或其中所述免疫球蛋白重链可变区包含：包含SEQ ID NO:13的CDR1；包含SEQ ID NO:2的CDR2；以及包含SEQ ID NO:19的CDR3；并且所述免疫球蛋白轻链可变区包含包含SEQ ID NO:23的CDR1；包含SEQ ID NO:5的CDR2；以及包含SEQ ID NO:6的CDR3。11.根据权利要求1所述的抗PD
‑
1结合剂，其中所述免疫球蛋白重链可变区与SEQ ID NO:29具有至少90％序列同一性，或包含SEQ ID NO:29的至少CDR区，并且所述免疫球蛋白
轻链可变区与SEQ ID NO:35具有至少90％序列同一性，或包含SEQ ID NO:35的至少CDR区；或其中所述免疫球蛋白重链可变区与SEQ ID NO:30具有至少90％序列同一性，或包含SEQ ID NO:30的至少CDR区，并且所述免疫球蛋白轻链可变区与SEQ ID NO:35具有至少90％序列同一性，或包含SEQ ID NO:35的至少CDR区；或其中所述免疫球蛋白重链可变区与SEQ ID NO:24具有至少90％序列同一性，或包含SEQ ID NO:24的至少CDR区，并且所述免疫球蛋白轻链可变区与SEQ ID NO:34具有至少90％序列同一性，或包含SEQ ID NO:34的至少CDR区。12.根据权利要求11所述的抗PD
‑
1结合剂，其中所述免疫球蛋白重链可变区包含SEQ ID NO:29，并且所述免疫球蛋白轻链可变区包含SEQ ID NO:35；或其中所述免疫球蛋白重链可变区包含SEQ ID NO:30，并且所述免疫球蛋白轻链可变区包含SEQ ID NO:35；或其中所述免疫球蛋白重链可变区包含SEQ ID NO:24，并且所述免疫球蛋白轻链可变区包含SEQ ID NO:34。13.根据权利要求1所述的抗PD
‑
1结合剂，其中所述免疫球蛋白重链可变区与SEQ ID NO:43
‑
47或61
‑
63中的任一者具有至少90％序列同一性，或包含SEQ ID NO:43
‑
47或61
‑
63中的任一者的至少CDR区。14.根据权利要求1或1...

【专利技术属性】
技术研发人员：M，
申请(专利权)人：安奈普泰斯生物有限公司，
类型：发明
国别省市：