本发明专利技术涉及吡啶酮类化合物的新医药用途，具体地是涉及制备治疗糖尿病肾病药物中的用途。即通式（Ｘ）化合物在制备治疗糖尿病肾病药物中的用途，当ｎ＝１时，所述的取代基Ｒ表示Ｆ、Ｂｒ、Ｉ；当ｎ＝２时，所述的取代基Ｒ表示Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ，饱和直链烃基、氧代饱和直链烃基、卤代饱和直链烃基；所述的取代基团Ｒ在苯环上的位置具有邻位、间位或对位方式。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及吡啶酮类化合物的新医药用途，具体地是涉及制备治疗糖尿病肾病药 物中的用途。
技术介绍
糖尿病肾病(diabetic nephropathy, DN)是糖尿病导致的肾脏损害，是糖尿病常 见和严重的并发症之一，是糖尿病全身微血管病变的一部分。糖尿病肾病目前已成为慢性 肾功能不全病因的最重要病因。在欧美国家糖尿病肾病是终末期肾衰竭的首位原因。据我 国1999年的初步统计，糖尿病肾病在血液透析患者中为第二位，约占13.5% ；在腹膜透析 患者中为第三位，约占12.0%。糖尿病具有两个类型即胰岛素依赖型(I型糖尿病)和非胰岛素依赖型(II型糖 尿病)。其中，I型糖尿病是指由于胰岛B细胞破坏导致胰岛素绝对缺乏所引起的糖尿病； II型糖尿病是指从胰岛素抵抗为主伴胰岛素相对不足到胰岛素分泌不足为主伴胰岛素抵 抗所致的糖尿病。以上两种类型糖尿病均应除外一些已知因素所致的各种糖尿病。不同类型糖尿病的病因和发病机制均不同，其确切机理至今尚未完全明了。目前 认为1型糖尿病是一种由淋巴细胞介导的、以免疫性胰岛炎和选择性胰岛B细胞操作为特 征的自身免疫性疾病，特异性抗原_组织相容性抗原-T淋巴细胞受体三者构成三元复合体 共同参与免疫反应、启动特异性识别、激活T淋巴细胞，再启动胰岛B细胞破坏；另外，与其 发病有关的因素中还包括病毒感染、化学物质、饮食因素以及遗传等。II型糖尿病被认为是 多个基因及环境因素共同参与并相互作用的多基因多环境因素复杂病，其中最主要的环境 因素包括肥胖、高热量饮食、体力活动不足及增龄，而高血压、血脂紊乱、igt或ire者也能 增加患病风险。而遗传因素在II糖尿病的病因中较I型糖尿病更为重要。不同类型的糖 尿病其糖尿病肾病的发病率不同，约有15% -25%的I型糖尿病患者以及30% -40%的II 型糖尿病患者最终会发展成为糖尿病肾病。目前临床上根据糖尿病肾病的自然病程将其分为I-VI期。糖尿病肾病I期，为肾小球高滤过期，主要表现为肾小球肥厚增大、肾脏体积增 大、肾血流量增加、肾小球高滤过。糖尿病肾病II期，为无临床症状的肾脏损害期，大约出现在糖尿病2-5年后，主要 表现为肾小球毛细血管基底膜增厚，常有肾小球系膜区扩张；此期虽然有轻度肾脏病理 改变，但无临床征象，肾脏以功能性改变为主，表现为肾小球滤过率的增加，肾血浆流量和 滤过分数的增加。多数患者病变长期处于这一阶段，不发展到III期。糖尿病肾病III期，也称为微量白蛋白尿期，以微量白蛋白尿的出现为标志，常出 现在糖尿病10-15年后，可以出现高血压。此期的病理表现仍然是肾小球毛细血管基底膜 增厚和肾小球系膜区扩张，但较II期为重。微量白蛋白尿是各种血管疾病包括心血管以及 糖尿病肾病IV期的危险因素，多数患者在若干年后进展至大量白蛋白尿阶段。目前认为微 量白蛋白尿的发生机制主要与内皮功能障碍、炎症以及胰岛素抵抗有关，而肾小球基底膜的改变仅对其有轻微的作用。由于肾小球滤过膜(基底膜与足细胞)正常的患者也能出现 微量白蛋白尿，提示肾小球滤过膜结构与微量白蛋白尿之间无明显相关性。糖尿病肾病IV期，为临床糖尿病肾病期，当微量白蛋白尿进展为大量蛋白尿时， 即表示进入糖尿病肾病IV期。该期的主要表现为中、大量蛋白尿、高血压，此期的病理表现 出现肾小球硬化。糖尿病肾病V期，为肾功能不全期，表现为肾小球滤过率进行性下降，最终进入终 末期肾衰，出现肾功能不全的表现。该期的病理表现为普遍的肾小球硬化。糖尿病肾病肾组织病理上早期(糖尿病肾病I期或糖尿病肾病II期或糖尿病肾 病III期)改变主要为肾小球肥大，基底膜增厚，系膜基质增生，因此增加的细胞外基质主 要为基底膜成分，如纤维连接蛋白(FN)、IV型胶原蛋白；晚期出现弥漫性肾小球硬化，间质 纤维化，各类细胞外基质成分包括I型、IV型胶原蛋白、纤维连接蛋白(FN)、层粘连蛋白都 将显著增多。糖尿病肾病的发病机制尚未完全阐明。目前认为，其机制主要与肾血流动力学异 常、代谢紊乱、细胞因子作用、遗传因素等相关。其中，肾血流动力学异常在此起着关键作 用，肾小球滤过率增高时跨壁毛细血管静水压增加，从而可促使上皮细胞产生基底膜增多， 蛋白滤过也增多，并可沉积在系膜区和肾小球基底膜。沉积于系膜区的大分子物质又可刺 激系膜细胞的增生，促使基质增加，形成恶性循环。而高血糖作为糖尿病肾病重要的代谢因 素，可通过多元醇途径使细胞内山梨醇浓度升高，导致细胞功能障碍；还可使体内各种蛋白 糖基化，导致糖基化终末产物的生成与蓄积，从而通过直接作用或蛋白激酶C等途径促使 糖尿病肾病的发生发展。另外，各种细胞因子，如转化生长因子0 (TGF-日)、结缔组织生长 因子(CTGF)、胰岛素样生长因子(IGF)、血小板源性生长因子(PDGF)等，均可促进细胞外基 质的产生。其中，TGF-0是一个关键因子，它可以介导葡萄糖对系膜基质代谢的影响。而 CTGF是目前公认的TGF-0下游因子，TGF-0的生物学作用部分是由CTGF介导的。高糖 状态也可诱导CTGF的表达，提示CTGF在糖尿病肾病发生发展中可能起到的促进作用。此 外，还有各种信号通路如Smads通路、丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase, MAPK)通路等，均可参与各种靶基因的调控，促进糖尿病肾病的发生发展。其中， ERK1/2作为MAPK通路中的重要成员之一，可以使细胞外信号传至细胞内，影响细胞增殖和 蛋白质的合成，在糖尿病肾病的发病机制中起重要的作用。氧化应激被认为是糖尿病肾病 的主要致病因素，在正常情况下，肾脏的抗氧化系统和氧化能力之间保持着相对的动态平 衡。在糖尿病早期患者体内，常伴有葡萄糖及糖化蛋白的自动氧化，使体内自由基产生明显 增加，机体抗氧化能力降低，引起糖尿病早期肾损害。此外，遗传、高血脂等因素也对糖尿病 肾病的发病起着非常重要的作用。目前认为I型糖尿病和II型糖尿病引起肾脏损害的机理不同。I型糖尿病患者在 发病的前10年血糖水平较II型高(16. 3 vs 11.4mmol/l)，而血压水平低于II型糖尿病 (148vS157mmHg)，发展为终末期肾衰的时间明显长于II型糖尿病(22vs 17years) 0另外， II型糖尿病中常见的高脂血症和肥胖在糖尿病肾病中起重要作用，而在I型糖尿病中血糖 的控制水平对糖尿病肾病的发展更为重要。动物实验和临床研究表明，高胆固醇血症可以 诱发或加重肾小球硬化和小管间质损伤。高胆固醇血症可以诱导单核细胞趋化因子MCP-1 的表达，促进肾脏炎性细胞的浸润。高胆固醇血症也引起大血管内皮损伤和动脉粥样硬化。实验证明与高血糖相比，高脂血症更能促进糖尿病肾病的发展。胰岛素抵抗在II型糖尿病 肾病的发生发展中发挥一定作用，胰岛素抵抗发生后，己糖胺通路活化，后者可引起TGF-B 产生增加，从而参与细胞外基质的积聚，改善胰岛素抵抗可减轻肾损伤。由I型糖尿病和II型糖尿病导致的糖尿病肾病的机理不同，I型糖尿病和II型 糖尿病引起的糖尿病肾病的病理改变和后果也不尽相同。II型糖尿病肾病和I型糖尿病肾 病的主要组织学改变基本相似，但II型糖尿病肾病的形态学改变表现更为多样性，而非特 异性的血管损伤和本文档来自技高网...
【技术保护点】
通式（Ⅹ）化合物在制备治疗糖尿病肾病药物中的用途。（Ⅹ）＊＊＊当ｎ＝１时，所述的取代基Ｒ表示Ｆ、Ｂｒ、Ｉ；当ｎ＝２时，所述的取代基Ｒ表示Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ，饱和直链烃基、氧代饱和直链烃基、卤代饱和直链烃基；所述的取代基团Ｒ在苯环上的位置具有邻位、间位或对位方式。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：陶立坚，胡高云，
申请(专利权)人：中南大学，
类型：发明
国别省市：43[中国|湖南]
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