治疗慢性间质性肾炎药物制造技术

本发明专利技术涉及１－（取代苯基）－５－甲基－２－（１Ｈ）吡啶酮（Ｉ）化合物的新医药用途。即含有式（Ｘ）的化合物在治疗慢性间质性肾炎的药物中的用途，其中，当ｎ＝１时，所述的取代基Ｒ表示Ｆ、Ｂｒ、Ｉ；当ｎ＝２时，所述的取代基Ｒ表示Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ，饱和直链烃基、氧代饱和直链烃基、卤代饱和直链烃基；所述的取代基团Ｒ在苯环上的位置具有邻位、间位或对位方式。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及1-(取代苯基)-5_甲基-2-(lH)吡啶酮(I)化合物的新医药用途。
技术介绍
肾小管间质性肾炎(tubulointerstitial nephritis,TIN)是由多种病因引起、发 病机制各异，以肾小管间质炎症损伤为主的一组疾病。近年来认为，肾小管间质损伤对肾功 能的影响较肾小球损伤更为紧密，积极有效的诊治肾小管间质疾病能更好地保护肾功能， 达到延缓肾病患者肾衰竭进展的目的。肾小管间质性肾炎又可分为急性和慢性肾小管间质肾炎。急性间质性肾炎 (acuteinterstitial nephritis,AIN)又称急性肾小管间质性肾炎是以急性炎症细胞浸润 和肾间质水肿为主要组织学改变，表现为短时间内肾功能急剧下降的临床病理综合征。在 急性肾功能衰竭的病例中，急性间质性肾炎的比例可达10% 20%。慢性间质性肾炎(chronic interstitial nephritis, CIN)又称慢性肾小管间质 性肾炎是一种由多种疾病所致，发生隐匿，进展缓慢，无特异临床表现，早期以慢性肾小管 间质损伤，晚期以肾小管萎缩和肾间质纤维化为主要病理表现的一组临床病理综合征。慢 性间质性肾炎是导致慢性肾衰竭的重要病因，据统计在终末期肾病的病例中，慢性间质性 肾炎比例可达到15% 30%。慢性间质性肾炎病因广泛，包括感染性如直接感染、慢性肾盂肾炎等；药物性如止 痛药、马兜铃酸、环孢菌素、他克莫司、非留体类抗炎药所致的肾病；理化因素如化学毒素、 重金属、中毒肾脏病、放射性肾炎；代谢性因素如高尿酸血症、高钙血症、胱氨酸血症；机械 因素如梗阻性肾病、反流性肾脏病；血管性疾病如高血压、肾动脉狭窄、肾硬化；免疫性疾 病如系统性红斑狼疮、干燥综合征、移植肾、各种肾小球肾炎、结节肉芽肿性疾病；血液性疾 病如多发性骨髓瘤、轻链病、淋巴瘤等；先天与遗传性因素所致如髓质海绵肾、多囊肾、遗传 性肾炎等；其他如肾结核、坏死性乳头炎等。无论何种病因，慢性间质性肾炎的致病机制都是通过炎症、免疫、氧化应激及血 流动力学改变等引起肾小管上皮细胞、血管内皮细胞损伤，导致小管上皮细胞发生变性、 坏死、及表形转化，产生和分泌炎症介质(NO、氧自由基)，释放一系列化学趋化因子，使淋 巴细胞、单核巨噬细胞等炎症细胞聚集到受损组织局部。这些炎症细胞分泌肿瘤坏死因 子一a (tumor necrosis factor-a ，TNF-a )、白介素一1 (interleukin—1，IL—1)、转化生长 因子(transforming growth factor-^ ,TGF-^ )等炎症、细胞因子。这些炎症、细胞因 子可以直接作用于肾小管上皮细胞，使之发生变性水肿、细胞间紧密连接消失，小管上皮细 胞脱落，细胞凋亡增加，导致小管萎缩，病变较轻的肾小管则出现代偿性扩张；同时，这些炎 症、细胞因子还可以作用于被募集的炎症细胞和肾固有细胞，使其释放更多的细胞因子、炎 症介质，从而产生级联放大的炎症反应，加重肾小管间质损伤；另外，这些炎症、细胞因子能 够激活静息状态的成纤维细胞，使之转化为肌成纤维细胞，肌成纤维细胞增殖产生合成大 量细胞外基质，并分泌细胞因子，通过旁分泌方式再作用于炎症细胞及肾固有细胞；缓慢而长期反复的小管间质损伤可导致以胶原为主的细胞外基质成分合成增加，同时由于细胞外基质降解减少，晚期最终导致肾间质纤维化的形成。慢性间质性肾炎的肾脏病理早期表现为小管间质淋巴细胞、单核细胞/巨噬细 胞等炎症细胞浸润，小管上皮细胞空泡变性，不同程度的肾小管扩张、萎缩，小管基底膜增 厚等，肾小球大多正常。随病情加重，晚期以肾小管萎缩、肾间质纤维化为主要表现，可以出 现肾小球周围纤维化、肾小球节段性硬化，甚至肾小球硬化。另外，依病因不同，可有肾小动 脉壁增厚，管壁闭塞，间质水肿，红细胞管型、蛋白管型等病理改变。慢性间质性肾炎多呈缓慢隐袭进展，多数患者只在体检或因其他疾病就诊时发现 有肾功能尤其是小管功能受损的表现，如贫血、高血压、肾功能减退、肾性骨病及轻度尿检 异常等。疾病早期常呈现肾小管功能障碍，表现为远端肾小管浓缩功能障碍，发生夜尿增 多、低比重尿、尿渗透压降低；近端肾小管重吸收功能障碍，出现尿中尿糖、氨基酸、尿酸、磷 酸盐和各种酶出现阳性或升高；肾小管酸化功能障碍，出现不同程度的肾小管酸中毒或代 谢性酸中毒。晚期将出现肾小球功能损害，如血肌酐逐渐增高及尿常规异常，常为轻度蛋白 尿，少量红、白细胞管型。最后进入终末期肾病。目前，慢性间质性肾炎的主要治疗手段包括去除病因、控制恶化因素和针对肾小 管功能障碍不同表现给与的治疗。如积极有效地控制感染，停止使用有关药物，及时解除尿 路梗阻及返流，治疗相关的系统性疾病；纠正水、电解质和酸碱平衡紊乱，改善贫血等进行 治疗，防止肾功能进一步减退，缓解病情发展。血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)和血管紧 张素II受体拮抗剂(ARB)是近年来临床应用较为广泛的药物。研究发现，独立于其降血压 的作用，ACEI, ARB类药物在一定程度具有延缓肾小管间质损伤及肾功能恶化的作用，但是 其是否具有确切的抗小管间质损伤作用及其作用机制尚待进一步研究。目前临床上没有很 好的药物来治疗慢性间质性肾炎。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种治疗慢性间质性肾炎的药物，填补此适应症药物的空白。本专利技术提供的治疗慢性间质性肾炎的药物，含有式(X)的化合物，或该化合物及 药学上可以的辅料；其中、人。(χ) I当η = 1时，所述的取代基R表示F、Br、I ；当η = 2时，所述的取代基R表示F、Cl、Br、I，饱和直链烃基、氧代饱和直链烃基、 卤代饱和直链烃基；所述的取代基团R在苯环上的位置具有邻位、间位或对位方式。根据本专利技术的实施例，优选的化合物为1-(3_氟苯基)-5_甲基-2_(1H)吡啶酮 (简称氟非尼酮)。根据本专利技术的实施例，按照大鼠体重200g与人体重60kg进行药物剂量换算大鼠给药剂量62. 5、125、250、500mg/kg分别对应人体给药剂量为10、20、40、80mg/kg。该转换 公式大鼠剂量(mg/kg) =6. 25*人用剂量(mg/kg)，是本领域技术人员熟知的。因此，本发 明提供的药物的给药剂量为10-80mg/kg。根据本专利技术的具体实施方式证明，1_(取代苯基)_5_甲基-2_(1H)吡啶酮(I)化 合物能减轻肾间质炎性细胞浸润、肾间质水肿、肾小管上皮细胞变性、肾小管扩张和萎缩， 肾间质损伤指数较同时间模型组明显下降。说明该类化合物对早期间质性肾炎具有治疗作 用，也就是说用1-(取代苯基)-5-甲基-2-(1 吡啶酮(I)制备的药物适用于对慢性间质 性肾炎的早期病人具有好的治疗作用。附图说明图1细胞内活性氧簇(R0S)荧光表达强度(％正常组)；与正常对照组比较，*P <0. 01;与 Ang II 单纯刺激组比较，AP < 0. 01 ；与 Ang II+FD 组比较，#P < 0. 01 ；图2NADPH氧化酶各亚基mRNA相对含量；与正常对照组比较，*P < 0. 01 ；与Ang II 单纯刺激组比较，AP< 0.01 ；图3NADPH氧化酶活性(nmols/min/mg)；与本文档来自技高网...

【技术保护点】
治疗慢性间质性肾炎的药物，含有式（Ⅹ）的化合物，或该化合物及药学上可以的辅料；（Ⅹ）＊＊＊其中，当ｎ＝１时，所述的取代基Ｒ表示Ｆ、Ｂｒ、Ｉ；当ｎ＝２时，所述的取代基Ｒ表示Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ，饱和直链烃基、氧代饱和直链烃基、卤代饱和直链烃基；所述的取代基团Ｒ在苯环上的位置具有邻位、间位或对位方式。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：陶立坚，胡高云，
申请(专利权)人：中南大学，
类型：发明
国别省市：43[中国|湖南]