AMPK激活剂及其使用方法技术

本公开文本涉及使用AMPK激活剂治疗或预防与血液障碍相关的特定症状和障碍的方法。还公开了包含用于所述方法的AMPK激活剂的药物组合物。组合物。组合物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】AMPK激活剂及其使用方法
[0001]本文公开了激活5
’‑
腺苷单磷酸激活的蛋白激酶(AMPK)的化合物、含有这些化合物的药物组合物以及用于治疗或预防血液障碍诸如血红蛋白病的方法。

技术介绍

[0002]5’
AMP激活的蛋白激酶(AMPK)是哺乳动物细胞和器官中总体能量水平的传感器。AMPK通过例如由代谢应激、激素或营养信号传导途径诱导的细胞内AMP/ATP比率的增加而被激活(Viollet等人Crit Rev Biochem Mol Biol,2010.45(4):第276
‑
95页)。当被激活时，AMPK阻断消耗ATP的代谢途径(诸如脂肪细胞中的脂肪酸合成、肝脏中的胆固醇合成以及β细胞中的胰岛素分泌)，并且激活产生ATP的代谢途径(诸如各种组织中的脂肪酸吸收和β
‑
氧化、心脏中的糖酵解以及骨骼肌中线粒体的生物发生)。AMPK还调节参与能量代谢的基因的转录，发挥代谢控制作用以促进能量(Viollet等人)。此外，AMPK参与调节非代谢过程，诸如细胞生长、细胞周期的进展和细胞骨架的组织(Willi本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种治疗或预防β
‑
血红蛋白病的方法，所述方法包括向有需要的患者施用治疗有效量的β1
‑
AMPK激活剂。2.一种增加HbF表达的方法，所述方法包括向有需要的患者施用治疗有效量的β1
‑
AMPK激活剂。3.一种减少β
‑
血红蛋白病中的炎症的方法，所述方法包括向有需要的患者施用治疗有效量的β1
‑
AMPK激活剂。4.一种减少β
‑
血红蛋白病中氧化应激的方法，所述方法包括向有需要的患者施用治疗有效量的β1
‑
AMPK激活剂。5.根据权利要求1至4中任一项所述的方法，其中所述β1
‑
AMPK激活剂是式(I)的化合物：或其药学上可接受的盐，其中X是N或CH；R1是
‑
C(O)OR
A
、
‑
C(O)N R
B
R
C
、
‑
S(O2)OR
A
、
‑
S(O2)NHC(O)R
D
、5
‑
氧代
‑
4,5
‑
二氢
‑
1,2,4
‑
噁二唑
‑3‑
基、或1H
‑
四唑
‑5‑
基；R
A
是H或(C1‑
C6)烷基；R
B
和R
C
独立地是H、(C1‑
C6)烷基、或
‑
S(O2)R
D
；R
D
是(C1‑
C6)烷基、
‑
CF3、或苯基，其中所述苯基任选地被1、2、3、4或5个取代基取代，所述取代基独立地是(C1‑
C6)烷氧基、(C1‑
C6)烷基、氰基、卤素、卤代(C1‑
C6)烷氧基、卤代(C1‑
C6)烷基、羟基、巯基、硝基、或NR
E
R
F
；R
E
和R
F
独立地是H或(C1‑
C6)烷基；R2、R3和R4独立地是H、(C1‑
C6)烷氧基、(C1‑
C6)烷基、(C1‑
C6)烷硫基、羧基、氰基、卤素、卤代(C1‑
C6)烷氧基、卤代(C1‑
C6)烷基、羟基、羟基(C1‑
C8)烷基、巯基、硝基、
‑
N R
G
R
H
、或(NR
G
R
H
)羰基；R
G
和R
H
独立地是H、(C1‑
C6)烷基、或(C1‑
C6)烷基羰基；R5是H或(C1‑
C6)烷基；L是键、O、S、NR
A
、(C1‑
C6)亚烷基、(C2‑
C6)亚烯基、或(C2‑
C6)亚炔基；A是苯基、2,3
‑
二氢苯并[b][1,4]二噁英基、2,3
‑
二氢苯并呋喃基、2,3
‑
二氢
‑
1H
‑
茚基、咪唑基、吡嗪基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、或噻唑基，其中各自任选地被1、2、3、4或5个取代基取代，所述取代基独立地是(C1‑
C6)烷氧基、(C1‑
C6)烷氧基(C1‑
C6)烷氧基、(C1‑
C6)烷氧基(C1‑
C6)烷基、(C1‑
C6)烷氧基羰基、(C1‑
C6)烷基、(C1‑
C6)烷基羰基、(C1‑
C6)烷硫基、芳基、芳基(C1‑
C6)烷氧基、芳基(C1‑
C6)烷基、芳基羰基、芳氧基、羧基、羧基(C1‑
C6)烷氧基、羧基(C1‑
C6)烷基、氰基、(C3‑
C8)环烷基、(C3‑
C8)环烷基(C1‑
C6)烷氧基、(C3‑
C8)环烷基(C1‑
C6)烷基、(C3‑
C8)环烷基羰基、(C3‑
C8)环烷氧基、卤素、卤代(C1‑
C6)烷氧基、卤代(C1‑
C6)烷基、杂芳基、杂芳基(C1‑
C6)烷氧基、杂芳基(C1‑
C6)烷基、杂芳基羰基、杂芳氧基、(C3‑
C7)杂环、(C3‑
C7)杂
环(C1‑
C6)烷氧基、(C3‑
C7)杂环(C1‑
C6)烷基、(C3‑
C7)杂环羰基、(C3‑
C7)杂环羰基(C1‑
C6)烷基、(C3‑
C7)杂环氧基、羟基、羟基(C1‑
C6)烷氧基、羟基(C1‑
C6)烷基、巯基、硝基、
‑
NR
J
R
K
、(NR
J
R
K
)羰基、
‑
N R
M
R
N
、
‑
NR
M
R
N
(C1‑
C6)烷氧基、(NR
M
R
N
)羰基、(NR
M
R
N
)羰基(C1‑
C6)烷基、或(NR
M
R
N
)羰基(C1‑
C6)烷氧基；其中所述芳基、芳基(C1‑
C6)烷氧基、芳基(C1‑
C6)烷基、芳基羰基和芳氧基任选地被1、2、3、4或5个取代基取代，所述取代基独立地是(C1‑
C6)烷氧基、(C1‑
C6)烷氧基羰基、(C1‑
C6)烷基、(C1‑
C6)烷基羰基、(C1‑
C6)烷硫基、羧基、氰基、卤素、卤代(C1‑
C6)烷氧基、卤代(C1‑
C6)烷基、羟基、羟基(C1‑
C6)烷基、巯基、硝基、
‑
N R
M
R
N
、或(NR
M
R
N
)羰基；其中所述卤代(C1‑
C6)烷基任选地被1或2个羟基取代；其中所述(C3‑
C8)环烷基、(C3‑
C8)环烷基(C1‑
C6)烷氧基、(C3‑
C8)环烷基(C1‑
C6)烷基、(C3‑
C8)环烷基羰基和(C3‑
C8)环烷氧基任选地被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地是(C1‑
C6)烷氧基、(C1‑
C6)烷氧基羰基、(C1‑
C6)烷基、(C1‑
C6)烷基羰基、(C1‑
C6)烷硫基、羧基、氰基、卤素、卤代(C1‑
C6)烷氧基、卤代(C1‑
C6)烷基、羟基、羟基(C1‑
C6)烷基、巯基、硝基、
‑
N R
M
R
N
、或(NR
M
R
N
)羰基；其中所述杂芳基、杂芳基(C1‑
C6)烷氧基、杂芳基(C1‑
C6)烷基、杂芳基羰基和杂芳氧基任选地被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地是(C1‑
C6)烷氧基、(C1‑
C6)烷氧基羰基、(C1‑
C6)烷基、(C1‑
C6)烷基羰基、(C1‑
C6)烷硫基、羧基、氰基、卤素、卤代(C1‑
C6)烷氧基、卤代(C1‑
C6)烷基、羟基、羟基(C1‑
C6)烷基、巯基、硝基、
‑
N R
M
R
N
、或(NR
M
R
N
)羰基；并且其中所述(C3‑
C7)杂环、(C3‑
C7)杂环(C1‑
C6)烷氧基、(C3‑
C7)杂环(C1‑
C6)烷基、(C3‑
C7)杂环羰基、(C3‑
C7)杂环羰基(C1‑
C6)烷基和(C3‑
C7)杂环氧基任选地被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地是(C1‑
C6)烷氧基、(C1‑
C6)烷氧基羰基、(C1‑
C6)烷氧基磺酰基、(C1‑
C6)烷基、(C1‑
C6)烷基羰基、(C1‑
C6)烷基磺酰基、(C1‑
C6)烷硫基、羧基、氰基、卤素、卤代(C1‑
C6)烷氧基、卤代(C1‑
C6)烷基、羟基、羟基(C1‑
C6)烷基、巯基、硝基、
‑
NR
M
R
N
、(NR
M
R
N
)羰基、或氧代基；R
J
和R
K
独立地是H或(C1‑
C6)烷基；并且R
M
和R
N
独立地是H、(C1‑
C6)烷基、或(C1‑
C6)烷基羰基；或者R
M
和R
N
与它们所附接的氮一起形成3至8元环；条件是式(I)不涵盖5
‑
(4
‑
溴苯基)
‑
1H
‑
吲哚
‑3‑
甲酰胺；5
‑
(2',6'
‑
二羟基
‑
[1,1'
‑
联苯基]
‑4‑
基)
‑
1H
‑
吲哚
‑3‑
甲酰胺；和5
‑
(2',6'
‑
二甲氧基
‑
[1,1]联苯基]
‑4‑
基)
‑
1H
‑
吲哚
‑3‑
甲酰胺。6.根据权利要求5所述的方法，其中所述β1
‑
AMPK激活剂是式(I)的化合物：或其药学上可接受的盐，其中X是N或CH；L是键、O、S、NR
A
、(C1‑
C6)亚烷基、(C2‑
C6)亚烯基、或(C2‑
C6)亚炔基；
Ri是
‑
C(O)OR
A
、
‑
C(O)NR
B
R
C
、
‑
S(O2)OR
A
、
‑
S(O2)NHC(O)R
D
、5
‑
氧代
‑
4,5
‑
二氢
‑
1,2,4
‑
噁二唑
‑3‑
基、或1H
‑
四唑
‑5‑
基；R
A
是H或(C1‑
C6)烷基；R
B
和R
C
独立地是H、(C1‑
C6)烷基、或
‑
S(O2)R
D
；R
D
是(C1‑
C6)烷基、
‑
CF3、或苯基，其中所述苯基任选地被1、2、3、4或5个取代基取代，所述取代基独立地是(C1‑
C6)烷氧基、(C1‑
C6)烷基、氰基、卤素、卤代(C1‑
C6)烷氧基、卤代(C1‑
C6)烷基、羟基、巯基、硝基、或NR
E
R
F
；R
E
和R
F
独立地是H或(C1‑
C6)烷基；R2、R3和R4独立地是H、(C1‑
C6)烷氧基、(C1‑
C6)烷基、(C1‑
C6)烷硫基、羧基、氰基、卤素、卤代(C1‑
C6)烷氧基、卤代(C1‑
C6)烷基、羟基、羟基(C1‑
C8)烷基、巯基、硝基、
‑
NR
G
R
H
、或(NR
G
R
H
)羰基；R
G
和R
H
独立地是H、(C1‑
C6)烷基、或(C1‑
C6)烷基羰基；R5是H或(C1‑
C6)烷基；R6、R7、R9和R
10
独立地是H、(C1‑
C6)烷氧基、(C1‑
C6)烷氧基羰基、(C1‑
C6)烷基、(C1‑
C6)烷基羰基、(C1‑
C6)烷硫基、羧基、氰基、卤素、卤代(C1‑
C6)烷氧基、卤代(C1‑
C6)烷基、羟基、羟基(C1‑
C6)烷基、巯基、硝基、
‑
NR
J
R
K
或(NR
J
R
K
)羰基；R
J
和R
K
独立地是H或(CrC6)烷基；R8是H、(C1‑
C6)烷氧基、(C1‑
C6)烷氧基(C1‑
C6)烷氧基、(C1‑
C6)烷氧基(C1‑
C6)烷基、(C1‑
C6)烷氧基羰基、(C1‑
C6)烷基、(C1‑
C6)烷基羰基、(C1‑
C6)烷硫基、芳基、芳基(C1‑
C6)烷氧基、芳基(C1‑
C6)烷基、芳基羰基、芳氧基、羧基、羧基(C1‑
C6)烷氧基、羧基(C1‑
C6)烷基、氰基、(C3‑
C8)环烷基、(C3‑
C8)环烷基(C1‑
C6)烷氧基、(C3‑
C8)环烷基(C1‑
C6)烷基、(C3‑
C8)环烷基羰基、(C3‑
C8)环烷氧基、卤素、卤代(C1‑
C6)烷氧基、卤代(C1‑
C6)烷基、杂芳基、杂芳基(C1‑
C6)烷氧基、杂芳基(C1‑
C6)烷基、杂芳基羰基、杂芳氧基、(C3‑
C7)杂环、(C3‑
C7)杂环(C1‑
C6)烷氧基、(C3‑
C7)杂环(C1‑
C6)烷基、(C3‑
C7)杂环羰基、(C3‑
C7)杂环羰基(C1‑
C6)烷基、(C3‑
C7)杂环氧基、羟基、羟基(C1‑
C6)烷氧基、羟基(C1‑
C6)烷基、巯基、硝基、
‑
NR
M
R
N
、
‑
NR
M
R
N
(C1‑
C6)烷氧基、(NR
M
R
N
)羰基、(NR
M
R
N
)羰基(C1‑
C6)烷基、或(NR
M
R
N
)羰基(C1‑
C6)烷氧基；其中所述芳基、芳基(C1‑
C6)烷氧基、芳基(C1‑
C6)烷基、芳基羰基和芳氧基任选地被1、2、3、4或5个取代基取代，所述取代基独立地是(C1‑
C6)烷氧基、(C1‑
C6)烷氧基羰基、(C1‑
C6)烷基、(C1‑
C6)烷基羰基、(C1‑
C6)烷硫基、羧基、氰基、卤素、卤代(C1‑
C6)烷氧基、卤代(C1‑
C6)烷基、羟基、羟基(C1‑
C6)
烷基、巯基、硝基、
‑
NR
M
R
N
、或(NR
M
R
N
)羰基；其中所述卤代(C1‑
C6)烷基任选地被1或2个羟基取代；其中所述(C3‑
C8)环烷基、(C3‑
C8)环烷基(Ci
‑
C6)烷氧基、(C3‑
C8)环烷基(Ci
‑
C6)烷基、(C3‑
C8)环烷基羰基、和(C3‑
C8)环烷氧基任选地被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地是(C1‑
C6)烷氧基、(C1‑
C6)烷氧基羰基、(C1‑
C6)烷基、(C1‑
C6)烷基羰基、(C1‑
C6)烷硫基、羧基、氰基、卤素、卤代(C1‑
C6)烷氧基、卤代(C1‑
C6)烷基、羟基、羟基(C1‑
C6)烷基、巯基、硝基、
‑
NR
M
R
N
、或(NR
M
R
N
)羰基；其中所述杂芳基、杂芳基(C1‑
C6)烷氧基、杂芳基(C1‑
C6)烷基、杂芳基羰基和杂芳氧基任选地被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地是(d
‑
C6)烷氧基、(d
‑
C6)烷氧基羰基、(C1‑
C6)烷基、(C1‑
C6)烷基羰基、(C1‑
C6)烷硫基、羧基、氰基、卤素、卤代(C1‑
C6)烷氧基、卤代(C1‑
C6)烷基、羟基、羟基(C1‑
C6)烷基、巯基、硝基、
‑
NR
M
R
N
、或(NR
M
R
N
)羰基；并且其中所述(C3‑
C7)杂环、(C3‑
C7)杂环(C1‑
C6)烷氧基、(C3‑
C7)杂环(C1‑
C6)烷基、(C3‑
C7)杂环羰基、(C3‑
C7)杂环羰基(C1‑
C6)烷基、和(C3‑
C7)杂环氧基任选地被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地是(C1‑
C6)烷氧基、(C1‑
C6)烷氧基羰基、(C1‑
C6)烷氧基磺酰基、(C1‑
C6)烷基、(C1‑
C6)烷基羰基、(C1‑
C6)烷基磺酰基、(C1‑
C6)烷硫基、羧基、氰基、卤素、卤代(C1‑
C6)烷氧基、卤代(C1‑
C6)烷基、羟基、羟基(C1‑
C6)烷基、巯基、硝基、
‑
NR
M
R
N
...

【专利技术属性】
技术研发人员：P，
申请(专利权)人：比奥维拉迪维治疗股份有限公司，
类型：发明
国别省市：