治疗高钾血症的聚合物药物及其制备方法技术

提供了一种治疗高钾血症的聚合物药物及其制备方法。具体地，提供了一种聚合物，该聚合物包括通过使单体和交联剂聚合而获得的重复单元。单体与交联剂的摩尔比的范围为1:0.02至1:0.20。该单体包含酸性基团和与酸性基团紧邻的pKa降低基团。酸性基团选自磺酸基(

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】治疗高钾血症的聚合物药物及其制备方法


[0001]本公开涉及药物化学领域，并且具体地，涉及一种治疗高钾血症的聚合物药物及其制备方法。

技术介绍

[0002]钾(K
+
)是细胞中最丰富的阳离子，其在人体中的含量为约35mEq/kg至40mEq/kg。约5.0mEq/L至6.0mEq/L范围内的血清钾可以定义为轻度高钾血症，通常不威胁生命。然而，中度至重度高钾血症(血清钾大于约6.1mEq/L)可能引起严重的后果。心律失常和ECG波形失真都是高钾血症的特征。当血清钾水平升高到约9mEq/L或更高时，可能发生诸如房室分离、室性心动过速或心室纤维性颤动的症状。
[0003]高钾血症在一般健康群体中是罕见的。然而，对于一些群体，高钾血症具有较高的发病率。在住院患者中，高钾血症的发病率为约1％至10％，这取决于高钾血症的定义。重症患者、早产儿或老年人都属于风险较高的人群。肾功能降低、泌尿生殖系统疾病、癌症、严重糖尿病和混合给药均可增加患者的高钾血症的风险。
[0004]大多数现有的高血钾治疗方案限于住院治疗。离子交换树脂，如聚苯乙烯磺酸钠制剂Kayexalate，不适合门诊病人或长期治疗，因为必须使用大剂量，病人不愿合作。这种治疗对胃肠(GI)道有严重的副作用，并且可能引入过量的钠，这可能导致高钠血症、相关的液体潴留和高血压。利尿剂可以使患者通过肾脏消除钠和钾。然而，由于存在肾病和相关的利尿剂抗性，利尿剂的功效通常是有限的。此外，利尿剂在那些不想血压和血容量下降的患者中是禁忌的。例如，CHF患者患有低血压，并且经常药物联合给药，使用ACE抑制剂和可以诱导高钾血症的非钾利尿药，如螺内酯。
[0005]因此，迫切需要开发一种具有更高结合容量的治疗高钾血症的新药。

技术实现思路

[0006]在本公开的一个方面，本公开提供了一种聚合物。根据本公开的实施例，该聚合物包括通过使单体和交联剂聚合而获得的重复单元。单体与交联剂的摩尔比的范围为1:0.02至1:0.20。该单体包含酸性基团和紧邻酸性基团的pKa降低基团。酸性基团是选自磺酸基(
‑
SO3‑
)、硫酸基(
‑
OSO3‑
)、羧酸基(
‑
CO2‑
)、膦酸基(
‑
OPO
32
‑
)、磷酸基(
‑
OPO
32
‑
)、和氨基磺酸基(
‑
NHSO3‑
)。pKa降低基团是选自硝基、氰基、羰基、三氟甲基和卤素原子。交联剂具有三个或四个反应位点。申请人发现，根据本公开的实施例的聚合物当处于酸状态而不是盐状态时具有极高的稳定性和钾离子吸附容量。根据本公开的实施例的聚合物可用作用于有效治疗高钾血症的药物。
[0007]根据本公开的实施例，上述的聚合物还可以包括下列技术特征中的至少一个。
[0008]根据本公开的实施例，酸性基团是羧酸基，pKa降低基团是氟。
[0009]根据本公开的实施例，反应位点是活性烯基。
[0010]根据本公开的实施例，交联剂包括三烯丙基异氰脲酸酯、1，2，4
‑
三乙烯基环己烷、
四乙烯基硅烷、三甲基丙烯酸三羟甲基丙酯、三聚氰酸三烯丙酯或三烯丙基甲醇中的至少一种。
[0011]根据本公开的实施例，聚合物是选自聚乙烯基磺酸聚合物、聚乙烯基氨基磺酸聚合物、聚(乙烯基氨基磺酸/乙烯基硫酸)共聚物、聚乙烯基氨基膦酸聚合物、N
‑
(二膦酸乙基)聚乙烯胺聚合物、聚(α
‑
氟丙烯酸)聚合物、乙烯基膦酸/丙烯酸共聚物、乙烯基膦酸/α
‑
氟丙烯酸共聚物、聚乙烯基硫酸聚合物和交联的聚乙烯基氨基磺酸聚合物中的至少一种。
[0012]在本公开的另一个方面，本公开还提供了一种聚合物。根据本公开的实施例，该聚合物具有式(I)表示的结构或者为式(I)表示的结构的盐：
[0013][0014]其中，R1为为
[0015]R2为氢或者
[0016]m的范围为0.80至0.98，n的范围为0.02至0.20，并且m+n＝1；
[0017]n1、n2、n3、n4和n5各自独立地选自0、1、2、3、4、5、6或7；
[0018]X1、X2、X3、X4、X5和X6各自独立地为碳原子或氮原子；
[0019]m1是0或1；以及
[0020]*表示结合位点。
[0021]根据本公开的实施例，上述的聚合物还可以包括下列技术特征中的至少一个。
[0022]根据本公开的实施例，R1为
[0023]根据本公开的实施例，R1为为
[0024]在本公开的又一方面，本公开还提供了一种聚合物。根据本公开的实施例，该聚合物具有以下结构中的任一种或是以下结构中的任一种的盐：
[0025][0026]其中，m的范围为0.80至0.98；n的范围为0.02至0.20；p的范围为0.02至0.20；并且m+n＝1。
[0027]在本公开的又一方面，本公开还提供了药物组合物。根据本公开的实施例，该药物组合物包含如上所述的聚合物和药学上可接受的赋形剂。
[0028]在本公开的又一方面，本公开还提供了上述聚合物或上述组合物在制备用于吸附钾的药物中的用途。
[0029]在本公开的又一方面，本公开还提供了如上所述的聚合物或如上所述的组合物在制备用于治疗或预防高钾血症的药物中的用途。
[0030]根据本公开的实施例，上述用途还可以包括以下技术特征中的至少一个。
[0031]根据本公开的实施例，高钾血症是由施用引起钾潴留的药物引起的。
[0032]根据本公开的实施例，引起钾潴留的药物选自非钾利尿剂、血管紧张素转化酶抑制剂、非甾体抗炎药、肝素和甲氧苄啶。
[0033]根据本公开的实施例，本公开还提供一种用于制备上述聚合物的方法。根据本公开的实施例，上述方法包括：将单体、交联剂、引发剂、分散剂和无机盐加入水中，在室温下将它们溶解并分散均匀，在一定温度下反应一段时间从而得到聚合物的固体，然后除去聚
合物中的烷基部分从而生成聚合物羧酸盐，以及最后用酸性溶液酸化聚合物羧酸盐从而得到成品。
[0034]单体与交联剂的比例的范围为1：0.02至1：0.20，并且当该比例为1：0.026时，样品对钾离子具有更高的吸附容量。
[0035]在一些实施例中，水溶性自由基引发剂和油溶性自由基引发剂两者均可用于引发反应以获得对应的聚合物。水溶性引发剂包括但不限于过硫酸钾、过硫酸铵、2，2'
‑
偶氮双(2
‑
甲基丙脒)二盐酸盐(V50)、2，2'
‑
氮杂双(2
‑
咪唑啉)二盐酸盐(VA044)等。
[0036]上述油溶性引发剂包括但不限于2，2'
‑
偶氮双(2
‑
甲本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种聚合物，包含通过使单体和交联剂聚合而获得的重复单元，其中，所述单体与所述交联剂的摩尔比的范围为1:0.02至1:0.20，并且所述单体包含酸性基团和紧邻所述酸性基团的pKa降低基团，其中，所述酸性基团选自磺酸基
‑
SO3‑
、硫酸基
‑
OSO3‑
、羧酸基
‑
CO2‑
、膦酸基
‑
OPO
32
‑
、磷酸基
‑
OPO
32
‑
、和氨基磺酸基
‑
NHSO3‑
；所述pKa降低基团选自硝基、氰基、羰基、三氟甲基和卤素原子；并且所述交联剂具有三个或四个反应位点。2.根据权利要求1所述的聚合物，其中，所述酸性基团是羧酸基，并且所述pKa降低基团是氟。3.根据权利要求1所述的聚合物，其中，所述反应位点是活性烯基。4.根据权利要求1所述的聚合物，其中，所述交联剂包括三烯丙基异氰脲酸酯、1，2，4
‑
三乙烯基环己烷、四乙烯基硅烷、三甲基丙烯酸三羟甲基丙酯、三聚氰酸三烯丙酯、或三烯丙基甲醇中的至少一种。5.根据权利要求1所述的聚合物，其中，所述聚合物是选自聚乙烯基磺酸聚合物、聚乙烯基氨基磺酸聚合物、聚(乙烯基氨基磺酸/乙烯基硫酸)共聚物、聚乙烯基氨基膦酸聚合物、N
‑
(二膦酸乙基)聚乙烯胺聚合物、聚(α
‑
氟丙烯酸)聚合物、乙烯基膦酸/丙烯酸共聚物、乙烯基膦...

【专利技术属性】
技术研发人员：付敏，汤会玲，李彤彤，胡名龙，别康，梁樱，崔健，张发明，
申请(专利权)人：中美华世通生物医药科技武汉股份有限公司，
类型：发明
国别省市：